Cura cancro della mammella

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aggiornamento per il medico pratico

Terapia endocrina del cancro mammario

II tessuto mammario normale è estrogeno-dipendente. Sia il carcinoma primitivo sia quello meta­statico della mammella possono conservare questa caratteristica. Il modo migliore per valutare se il tumore è ormono-dipendente è l'analisi dei livelli di recettori per gli estrogeni e il progesterone.Nel caso di tumori con positività dei recettori per gli estrogeni ma negatività di quelli per il progesterone, si registrano percentuali di risposta pari a circa il 30% Nei tumori che esprimono entrambi i tipi di recettori le risposte raggiungono il 70%. Se nessun tipo di recettore è espresso, la percentuale di risposta è inferiore al 10%. In generale, l'analisi recettoriale fornisce informazioni che consentono di formulare un'indicazione corretta alla terapia endocrina. Grazie all'assenza di tossicità e in considerazione del fatto che molte pazienti in cui la determinazione dei recettori è negativa rispondono effettivamente alla terapia. Il trattamento ormonale dovrebbe essere tentato in tutte le pazienti con malattia metastatica. Le terapie endocrine potenzialmente attuabili sono riassunte nella tabella. Vi sono pochi dati che indicano la superiorità di un regime piuttosto che di un altro. La scelta della terapia ormonale è di solito determinata dal profilo di tossicità e dalla disponibilità.

Modalità di terapia endocrina nel carcinoma della mammella

In molte pazienti la terapia ormonale iniziale è costituita dall'antiestrogeno tamoxifene. Sono in fase di studio nuovi antiestrogeni privi di effetti agonisti. Sono stati riportati casi di riduzione delle dimensioni del tumore in risposta alla sospensione del tamoxifene

(così come alla sospensione di dosi farmacologiche di estrogeni). La sintesi degli estrogeni endogeni può essere inibita mediante somministrazione di inibitori dell'aromatasi

o analoghi dell'ormone stimolante la secrezione di ormone luteinizzante (LHRH). Nelle pazienti che rispondono alla terapia ormonale iniziale possono essere tentate terapie endocrine additive, come il trattamento con progestinici, estrogeni e androgeni; il meccanismo d'azione di queste ultime terapie non è noto. Tuttavia, le pazienti che rispondono alla terapia endocrina hanno almeno il 50% di probabilità di rispondere a una seconda terapia ormonale. Non è infrequen­te registrare una risposta a due o tre terapie ormonali soministrate in sequenza; tuttavia la combinazione di terapie ormonali e chemioterapia non sembra utile. La media di sopravvivenza delle pazienti con malattia metastatica è di circa 2 anni e molte pazienti, in particolare quelle più anziane o con malattia ormono-dipendente, rispondono alla terapia endocrina per 3-5 anni o anche più.

Trattamenti endocrinologici previsti per il Carcinoma della mammella

Castrazione Chirurgica

In donne in età premenopausale  LHRH-agonisti
 Antiestrogeni, Tamoxifene: utile in donne in età pre-e postmenopausale
Antiestrogeni "puri": dati clinici iniziali incoraggianti
Progestinici ad alto dosaggio: generalmente, terapia di seconda linea
 Surrenalectomia
Chirurgica : raramente impiegata come seconda linea, probabilmente riduce la formazione di precursori degli estrogeni (inibitori dell'aromatasi) 
Medica

Inibitori dell'aromatasi : Studi clinici iniziali incoraggianti in donne in età postmenopausale 
Ipofisectomia: Raramente utilizzata 
Androgeni o estrogeni: Plausibili come terza linea; potenzialmente tossici

Chemioterapia

Ecografia del fegato: documenta metastasi diffuse in tutto il parenchima in paziente con k della mammella in stadio avanzato. La donna presentava ittero a bilirubina diretta, astenia, ipo-anoressia

Xeromammografia di un carcinoma della mammella. Vedete nell'immagine della mammella di sinistra, una lesione con tralci fibrosi, che infiltra il tessuto mammario

Xeromammografia di un carcinoma della mammella. Vedete nell'immagine della mammella di sinistra, una lesione con tralci fibrosi, che infiltra il tessuto mammario con deformazione e retrazione dell'areola mammaria

Diversamente dalle altre neoplasie epiteliali, il carcinoma della mammella risponde a diversi farmaci chemioterapici: antracicline, agenti alchilanti, taxani e antimetaboliti. Diverse combinazioni di tali farmaci determina­no un qualche aumento della risposta, ma modesto risulta l'impatto sulla durata della risposta o sulla sopravvivenza rispetto alla monochemioterapia. Come detto precedentemente, la media di sopravvivenza dopo diagnosi di malattia me­tastatica da carcinoma della mammella fino al decesso è di circa 2 anni. La scelta tra le diverse polichemioterapie dipende frequentemente dalla decisione di somministrare o no la terapia adiuvante e in caso positivo l'opzione riguarda anche il tipo di regime. Sebbene le pazienti trattate con un regime adiuvante comprendente ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile (regime CFM) possano rispondere successivamente alla stessa combinazione chemioterapica in caso di malattia metastatica, la maggioranza degli oncologi impiega farmaci a cui la paziente non è stata precedentemente esposta. Se la malat­tia progredisce nonostante la polichemioterapia, è pratica comune trattare la paziente con la monochemioterapia. Data la tossicità significativa di molti farmaci, l'utilizzo di un singolo farmaco potenzialmente efficace minimizza la tossicità, risparmiando alla paziente l'esposizione a farmaci che avrebbero uno scarso impatto. Purtroppo, nessun tipo di test di va-lutazione della sensibilità farmacologica in vitro, mirato alla selezione dell'agente più efficace per una data paziente, si è dimostrato utile. La maggioranza degli oncologi impiega sia le antracicline sia il paclitaxel in seguito al fallimento del regime iniziale. La scelta deve essere tuttavia soppesata in base alle necessità individuali.

>CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI E TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO AUTOLOGO

II trapianto di midollo osseo autologo associato a dosi elevate di un singolo chemioterapico può dar luogo a un miglioramento anche nelle pazienti pretrattate a lungo. Tuttavia, le risposte sono raramente durature e difficilmente in grado di modificare il decorso clinico nella maggioranza delle pazienti con malattia metastatica in fase avanzata. Comunque, in considerazione del successo di tali schemi terapeutici nella leucemia mieloide cronica e nel linfoma di Hodgkin, un approccio simile è stato tentato anche nelle pazienti con carcinoma della mammella a prognosi sfavorevole ma con carico tumorale limitato. Tale situazione si riferi­sce a pazienti con elevato numero di linfonodi ascellari metastatici dopo la mastectomia, pazienti in stadio III e pazienti in stadio IV che, o sono state rese libere dalla malattia dalla terapia locoregionale (per es., pazienti con metastasi isolata in cui la chinirgia o la terapia radiante hanno eliminato tutta la malattia evidente clinicamente), o hanno avuto una risposta pressoché completa con la terapia sistemica convenzionale. Diverse migliaia di pazienti negli Stati Uniti sono sta­te trattate con tale regimi, la cui efficacia è peraltro difficile da valutare per la necessità di confronto con controlli storici. La tossicità di tali approcci è stata ridotta grazie all'impiego di citochine e della profilassi antibiotica e attualmente queste terapie sono disponibili su più ampia scala. Alcuni oncologi sostengono che tali approcci si dimostrano significativamente vantaggiosi per le pazienti.

Carcinoma della mammella in stadio III

Circa il 10-25% delle pazienti presenta un carcinoma della mammella allo sta­dio III, o malattia localmente avanzata, al momento della diagnosi. Molti di questi tumori sono tecnicamente operabili mentre altri, in particolare i tumori che coinvolgono la parete toracica, il carcinoma infiammatorio e i tumori con linfonodi ascellari fissi, non possono essere trattati inizialmente con la chinirgia. Benché nessuno studio randomizzato abbia dimostrato l'efficacia della chemioterapia di induzione, questo approccio è oggi ampiamente accettato. Più del 90% del­le pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato mostra una parziale o migliore risposta a regimi di polichemioterapia comprendenti le antracicline. La somministrazione precoce di questo trattamento riduce le dimensioni della massa tumorale e rende la paziente frequentemente candidata alla chirurgia di salvataggio e/o alla radioterapia. Que­ste pazienti, se possibile, dovrebbero essere trattate con approcci clinici multimodali, coordinando gli interventi di chirurgia, radioterapia e chemioterapia sistemica. La maggioranza delle casistiche pubblicate indica che tale strategia con­sente sopravvivenze con lunghi intervalli liberi da malattia in circa il 30-50% delle pazienti. E difficile fare un confronto diretto tra i vari risultati a causa di differenze nella selezione delle pazienti e nei regimi terapeutici.

Prevenzione del carcinoma della mammella

L'azione di promozione ormonale del carcinoma della mammella è già stata analizzata in questo capitolo. Studi effettuati su carcinomi mammari ormono-dipendenti dei roditori fanno ritenere che il milieu ormonale abbia un significativo impatto sul rischio a lungo termine di carcinoma della mammella. Il tamoxifene è stato impiegato nella prevenzione del carcinoma della mammella essendosi dimostrato efficace e relativamente privo di effetti collaterali sia nella malattia avan­zata sia nella terapia adiuvante. Le donne con carcinoma mammario hanno un rischio di sviluppare un carcinoma della mammella controlaterale dello 0,5% circa su base annua. L'impiego del tamoxifene nella terapia adiuvante riduce significativamente il rischio di insorgenza di un carcinoma controlaterale. In altri tessuti dell'organismo il tamoxifene esercita un'attività simil-estrogenica i cui effetti sono potenzialmente favorevoli, come la conservazione della densità della massa ossea e un abbassamento dei livelli di colesterolo. Tuttavia, il tamoxifene esercita un'attività estrogenica anche sull'utero, aumentando il rischio di carcinoma dell'endometrio. Pertanto, esso non può essere considerato un agente scevro di rischi per la prevenzione del carcinoma della mammella. Studi di prevenzione su larga scala sono ancora in corso. Antiestrogeni privi di effetti estrogenici sono allo studio e potranno forse essere utilizzati in questo contesto.

Tumore della mammella non invasivo

II carcinoma della mammella si sviluppa da una serie di modificazioni a livello molecolare nelle cellule epiteliali che conducono a comportamenti biologici sempre più aggressivi. L'aumentato ricorso alla mammografia e il progresso nelle tecniche di diagnosi mammografica hanno consentito di porre sempre più spesso la diagnosi di carcinoma non invasivo. Queste lesioni si suddividono in due categorie: carcinoma duttale in situ e carci­noma lobulare in situ (neoplasia lobulare). Il trattamento di queste due entità è oggetto di controversia e deve essere considerato attentamente.

Carcinoma duttale in situ

Per carcinoma duttale in situ si intende la proliferazione maligna di cellule epiteliali mammarie all'interno dei dotti. Poco accordo esiste in merito alla differenziazione anatomopatologica tra iperplasia atipica e carcinoma duttale in situ. Almeno un terzo dei casi di carcinoma duttale in situ non trattati evolve entro 5 anni nel carcinoma invasivo, quindi risulta consigliabile procedere al trattamento. Per molti anni il trattamento convenzionale di questa patologia è stato la mastectomia. Tuttavia, visto che il trattamento di tale entità patologica con l'exeresi del nodulo e la radioterapia produce sopravvivenze sovrapponibili a quelle ottenute con la mastectomia nel caso di carcinoma della mammella invasivo, risulta paradossale raccomandare una proce­dura aggressiva per una malattia relativamente meno maligna. Benché sia la resezione ampia sia la resezione ampia associata a radioterapia siano state utilizzate per trattare questi casi in molti centri, pochi studi randomizzati hanno confronta­to le differenti strategie terapeutiche; perciò il trattamento ottimale non è ancora stato individuato. In uno studio rando­mizzato la combinazione di resezione ampia e irradiazione nel trattamento del carcinoma duttale in situ ha prodotto una sostanziale riduzione della percentuale di recidive locali ri­spetto alla sola resezione ampia con margini negativi. Ciò nonostante, la sopravvivenza nei due bracci dello studio è risultata identica. Purtroppo, nessuno studio ha confrontato queste modalità terapeutiche con la mastectomia. Svariati fattori prognostici possono essere utili per identificare le pazienti a rischio di recidiva locale dopo exeresi del nodulo da sola o seguita dalla radioterapia. Questi comprendono: malattia estesa, età inferiore a 40 anni, caratteristiche citologiche come necrosi, basso grado di differenziazione nucleare, sottotipo comedocarcinoma con iperespressione di erbB2. Alcuni dati in­dicano che un'escissione adeguata con attenta determinazione dei margini liberi si associa a basse percentuali di recidiva. Quando questo tipo di chirurgia è attuato in combinazione con la radioterapia, la recidiva (che di solito si manifesta nello stesso quadrante) si verifica con una frequenza del 10% o meno. Dato che circa la metà di queste recidive è invasiva, nel 5% circa dei casi si svilupperà un carcinoma della mammella invasivo. La mortalità attesa per queste pazienti è pari circa ali' 1%, un valore che si avvicina alla mortalità associa­ta al carcinoma duttale in situ trattato con la mastectomia. Benché questa ipotesi non sia stata confermata, attualmente è ragionevole raccomandare che nelle pazienti con carcinoma duttale in situ apparentemente localizzato che desiderino conservare la mammella si proceda a un trattamento chirurgico adeguato, comprendente un esame anatomopatologico meticoloso, seguito da radioterapia. Il ruolo del tamoxifene come agente adiuvante in questo contesto è in fase di studio. Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ non è necessario procedere alla linfoadenectomia ascellare. Più controversa è la questione relativa al trattamento ottimale in caso di aree di invasione. In questo caso è prudente procedere alla dissezio­ne di almeno 1-2 linfonodi ascellari in tutte le pazienti con qualsiasi grado di invasione, considerata l'elevata probabilità di coinvolgimento linfonodale ascellare (10-15% dei casi) an­che quando la lesione primitiva mostri solo un'invasione mi­croscopica. Il trattamento successivo dipende dalla presenza o meno di un interessamento linfonodale.

Neoplasia lobulare

II trattamento delle pazienti con pro­liferazione maligna delle cellule dei lobuli (neoplasia lobulare) è controverso. Sulla base di dati storici sembra che in circa il 30% delle pazienti con adeguata escissione locale della lesione si sviluppi un carcinoma della mammella invasivo (di solito un carcinoma duttale infiltrante) nei successivi 15-20 an­ni. La localizzazione ipsilaterale eguaglia all'incirca quella controlaterale. Perciò si può ritenere che la neoplasia lobula­re sia una lesione premaligna gravata da un elevato rischio di trasformazione maligna piuttosto che una forma maligna in sé; alla luce di queste considerazioni il trattamento aggressivo non appare giustificato.

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