Le catecolamine

Prodotte dalla midollare del surrene, le catecolamine comprendono i derivati del catecolo, adrenalina, noradrenalina, dopamina. Nella midollare il 90% e' costituita dalla adrenalina e per il 10-15 % dalla noradrenalina, il resto e' rappresentato dalla dopamina. Viceversa nelle sinapsi noradrenergiche e' all'opposto: maggiore produzione di noradrenalina. Da segnalare che la midollare, inoltre, produce anche encefaline,  che contrastano con l'effetto adrenergico delle catecolamine.

Midollare del surrene

La midollare e' la porzione piu' interna della ghiandola surrenale. Sappiamo che la corticale secerne altri tipi di ormoni: aldosterone, cortisolo e ormoni sessuali. La midollare e' invece assimilabile ad un ganglio del sistema nervoso vegetativo privo delle fibre postgangliari. In particolare si riconoscono dei citotipi che sono le cellule cromaffini, chiamate cosi' perche' sono affini ai cromati, ai sali dell'acido cromico, si colorano di un colore che va da blu al nero. Se voi vedete con le immunoistochimiche piu' o meno si marcano intensamente di questo colore scuro, perche' contengono granuli che sono affini ai sali di cromo, di conseguenza sono affini perche hanno la caratteristica di produrre queste catecolammine.

Sintesi

Le catecolammine sono degli ormoni che derivano dalla tirosina, c'e' tutta una sene di passaggi, dalia tirosina si passa alla fenilalanina poi alla dopa poi alla dopamina, infine alla  noradrenalina e all'adrenalina. La dopamina e', di fatto, il precursore delle altre due. Alla fine l'ormone che viene prodotto in grande quantita' da parte della midollare del surrene e' l'adrenalina,  perche' nella midollare sono molto rappresentati gli enzimi di metilazione, e la differenza tra noradrenaiina e adrenalina, appunto, e' costituita dal fatto che l'adrenalina (o epinefrina) e' metilata. Ovviamente questo enzima non e' molto rappresentato a livello del sistema nervoso perche' li', sono chiamati neurormoni, in realta' la maggiore produzione e' quella della noradrenalina.  La sintesi comincia con il trasporto attivo nella cellula dell'amminoacido L-Tirosina . Questi ormoni come caratteristiche generali somigliano per certe modalita' (sintesi, secrezione, di trasporto) agli ormoni  proteici. I recettori adrenergici sono recettori di membrana che interagiscono con l'adrenalina e altre catecolamine e sono recettori metabotropici. Appartengono ai recettori accoppiati a proteine G. A seconda dell'accoppiamento, i recettori adrenergici sono classificati in α (alfa) e β (beta), a loro volta ripartiti in sottotipi: α1 e α2 e β1, β2 e β3. I recettori α1 sono accoppiati alla fosfolipasi C e producono i loro effetti principalmente grazie al rilascio di Ca2+ intracellulare. Sicuramente l'interazione tra sistema nervoso e sistema endocrino non e' solamente di tipo funzionale, considerata l'azione bivalente di queste molecole che possono essere neurotrasmettitori o ormoni, guarda caso sono neurotrasmettitori di fatto riversati nel torrente circolatorio, per cui diventano ormoni. Aldila' di questo, quando c'e' un evento stressante quello che risponde a questo evento e' l'ipotalamo. L'ipotalamo attiva determinati centri a livello del tronco, da questi poi partono dei segnali (in questo caso c'e' un'innervazione diretta) che raggiungono la midollare dei surrene. L'azione che ne deriva e' dapprima innescata da stesse molecole che funzionano come neurotrasmettitori. Se il sistema nervoso neurovegetativo e' un sistema rapido e veloce, tuttavia l'azione degli ormoni della midollare e' un'azione piu' diffusa, legata al fatto che queste molecole vanno direttamente nel sangue, raggiungono i vari distretti ed espletano un'azione di vasocostrizione, implementano la produzione periferica di glucosio. La sintesi e' a partire dalla tirosina che e' l'amminoacido principale, in seguito a processi di idrossilazione diventa dopa, diossifenilalanina, da cui deriva la dopamina. La dopamina e' un ormone, ma anch'essa e' un neurotrasmettitore.

Essa svolge un'azione di inibizione della prolattina, a feed back negativo, sulla propria produzione. e' prevalente un meccanismo di aumento delle resistenze periferiche, quindi un aumento per esempio della pressione arteriosa, tuttavia l'aumento delle resistenze periferiche deriva dal fatto che prevale questo aspetto perche c'e' in realta' anche una azione di vasodilatazione presente in alcuni recettori  a livello muscolare; in sostanza il beta2 recettore, determina vasodilatazione, che un po' tende a compensare la vasocostrizione in altri distretti, pero' l'effetto globale prevalente e' comunque la vasocostrizione che incrementa la pressione sistemica. Per esempio alla cute, se osserviamo un soggetto spaventato, che assume atteggiamento di fuga e/o difesa (pensa ad una catastrofe, un terremoto, quando si deve scappare subito). Quindi le catecolamine determinano aumento della pressione, aumento dell'attivita' cardiaca, di tutta le attivita' cardiaca in senso dromotropo, cronotropo, inotropo. Che significa? Significa che avremo effetto cronotropo positivo con un aumento della frequenza cardiaca; in alcuni soggetti predisposti, potranno aversi delle aritmie, un aumento del numero dell'extrasistole in genere, dovute all'incremento di eccitabilita' cardiaca, della velocita' di conduzione cardiaca L'incremento del  dromotropismo, cioe' della velocita' di conduzione, soprattutto nel circuito del cuore e' fondamentale per i meccanismi di autoeccitabilita' e per la trasmissione dell'impulso lungo il tessuto di conduzione, dal nodo senoatriale al  nodo atrio-ventricolare. Inoltre si determina aumento della forza di contrazione del miocardio,  effetto inotropo positivo. Ancora, ci sono ovviamente delle azioni sulla muscolatura liscia, in genere ci sono degli effetti, ovviamente di tipo contrattile, sulla muscolatura liscia. In altri distretti, ad esempio a livello bronchiale, la stimolazione adrenergica determina il miorilasciamento. Per Aumentare il calibro dei bronchi e quindi consentire un miglior flusso d'aria durante l'attivita' respiratoria.

Funzione dei recettori alfa e beta

La funzione e posizione dei recettori α e β ha importanti implicazioni, in quanto le loro caratteristiche sono molto importanti ai fini dei loro effetti fisiologici.
α1: e' un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico presente in prevalenza sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi (resistenze periferiche), la cui stimolazione genera contrazione della muscolatura liscia vasale generando un aumento della pressione. Presente anche sulla muscolatura del sistema urogenitale e degli sfinteri. Il suo antagonista prazosin e' un farmaco anti ipertensivo, Sembra inoltre che questo recettore abbia dei ruoli importanti per il controllo dell'umore e del comportamento. A livello splacnico predominano gli alfa recettori che determinano vasocostrizione. Sull'occhio esistono alfa recettori che determinano midriasi, con contrazione del muscolo radiale dell'iride, invece l'acetilcolina attraverso il parasimpatico causa miosi.
α2: e' un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, e' deputato alla regolazione della secrezione di neurotrasmettitori sia catecolaminergici che colinergici: la sua attivazione determina una diminuzione della produzione di noradrenalina (feedback negativo) e acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la secrezione di insulina. Il suo antagonista yohimbina e' utilizzato per la cura dell'eiaculazione tardiva.
β1: e' un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attivita' cardiovascolare, e' principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua stimolazione genera a livello cardiaco un effetto inotropo e cronotropo positivo mentre a livello renale stimola la secrezione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari. L'atenololo, antagonista di questi recettori, e' usato nella cura dell'ipertensione. Inoltre teniamo conto del fatto che gli ormoni tiroidei hanno un'azione permissiva sull'effetto eccitatorio tachicardizzante dell'adrenalina.
β2: e' un recettore di tipo inibitorio, presente a livello della muscolatura liscia di alcuni apparati: muscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia gastrointestinale ed e' inoltre presente sulla muscolatura liscia di coronarie e grandi vasi che irrorano la muscolatura scheletrica. L'attivazione di questo recettore genera il rilassamento della muscolatura tra cui il rilassamento bronchiale, gastrointestinale e dei grandi vasi periferici. Inoltre e' importante per il metabolismo glucidico. L'agonista salbutamolo si usa come broncodilatatore nella terapia dell'asma. Questo recettore sembra essere il mediatore degli effetti di vasodilatazione ortosimpatica che si evidenziano al livello del tessuto muscolare scheletrico.
β3: e' un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello del tessuto adiposo. Qui attiva l'enzima lipasi che libera acidi grassi dai trigliceridi. Eventuali agonisti di questo recettore potrebbero essere target terapeutici potenziali per la cura dell'obesita'.

C'e' pure da segnalare l'azione della dopamina, che trova indicazione nel trattamento dello shock perche' innalza la pressione sanguigna e, a basso dosaggio, agisce sul rene, regolando la filtrazione nel paziente ipoteso; viceversa la dobutamina che e' una specialita' farmaceutica di sintesi, ha azione quale stimolante cardiaco con effetto simpatico mimetico inotropo, agisce legandosi ai recettori beta 1 del muscolo cardiaco e aumentando la contrattilita', con scarsi effetti sulla frequenza. Trova impiego clinico specialmente in anestesia e rianimazione.che vi dovete ricordare e' questo, il fatto che c'e' un effetto sul flusso renale, nel senso che migliora la perfusione renale, a bassissimo dosaggio, mentre ad alto dosaggio la peggiorano.  La dobutamina e' un agente inotropo ad azione diretta la cui attivita' primaria consiste nella stimolazione dei recettori β1 del cuore, mentre ha effetti cronotropi, ipertensivi, aritmogeni e vasodilatatori relativamente modesti. Incrementa la gittata sistolica senza aumentare significativamente la frequenza cardiaca (tuttavia, occasionalmente, e' stata osservata tachicardia). Come conseguenza dell'aumento della gittata sistolica, la pressione differenziale aumenta. La dobutamina ha un effetto minimo sulla pressione arteriosa media in pazienti normotesi, mentre in pazienti ipotesi per sindrome da bassa gittata la pressione arteriosa media aumenta con l'aumentare della portata cardiaca. Le resistenze vascolari sistemiche, dopo somministrazione di dobutamina, generalmente diminuiscono.

Azioni sui recettori e secondo messaggero.

S e la adrenalina o epinefrina agisce sui recettori beta, beta 1 e beta 2, l'azione si espleta attraverso l'attivazione di una proteina G, che attiva l'adenilato ciclasi. Quindi l'effetto sui beta recettori e' mediato dall'AMP ciclico. Invece gli effetti sugli alfa recettori sono mediati dal diacilglicerolo, DAG. Il recettore alfa attiva una proteina Gq che a sua volta agisce sulla fosfolipasi C, e permette la formazione di IP3 e di DAG, per cui l'azione sui recettori alfa e' sempre mediata dal DAG e dall'IP3.

Recettori adrenergici e metabolismo

L'adrenalina appartiene al pool degli ormoni iperglicemizzanti: in caso di reazione di panico o fuga, deve incrementarsi la glicemia, per poi consentire successivamente l'utilizzazione del glucosio. In prima battuta il glucosio serve a distretti come il cervello dove non c'e' fondamentalmente l'insulina, tranne in alcune zone, perche verra' utilizzato come substrato dal neurone o dalla cellulla gliale. Il sistema nervoso e' un tessuto insulino indipendente; tuttavia per precisione va ribadito anche che ci sono altri distretti, prendi ad esempio a livello ipotalamico, quelli impegnati nella regolazione della fame e della sazieta', che invece hanno una sensibilita' per l'insulina. Esiste una teoria che spiega la funzione del centro glucostatico a livello ipotalamico.

Incremento della glicemia e lipolisi.

Le azioni metaboliche  delle catecolamine sono:
- incremento della glicogenolisi, con impiego delle scorte di glicogeno,sia la quota epatica che quella muscolare), ovviamente l'azione e' di  su entrambi.
- l'altro meccanismo biochimico che consente di aumentare la glicemia tramite il processo della neoglucogenesi, cioe' sfruttare dei substrati non glicidici per formare glucosio. Questa azione e' sinergizzata anche dal glucagone e dal cortisolo; infatti le catecolamine sono gli ormoni dello stress, hanno un'azione sinergica. Tale attivita' e' comunque modulata dalla concentrazioni degli ormoni tiroidei, per il fatto che comunque gli ormoni tiroidei tra le tante funzioni hanno anche quella di aumentare l'espressione di recettori per l'adrenalina. Il GH ha anch'esso effetto iperglicemizzante ed azione anabolica per la sintesi proteica, ai fini della crescita dell'individuo.  Sui grassi generalmente l'adrenalina ha un effetto lipolitico, e questo e' stato dimostrato anche perche' in tempi abbastanza recenti e' stato scoperto un ulteriore recettore che e' tipico del tessuto adiposo, e che e' il recettore beta3 al quale si lega l'adrenalina. Aumenta anche la produzione di calore tramite il tessuto adiposo-bruno tramite l'azione mediata dal beta3 recettori, che espletano attivita' disaccoppiante. Appena l'adrenalina si lega al beta3, si attiva una lipoproteinlipasi che attiva una lipasi, che degrada i trigliceridi, aumentano i processi di beta-ossidazione degli acidi grassi. E questo spiega come mai anche da un punto di vista farmacologico si sta cercando di sintetizzare delle molecole per combattere l'obesita' che agiscano sui beta3 per esempio. Per esempio se noi consideriamo i fenomeni di dilatazione e costrizione pupillare, consideriamo questo importante organo di senso, l'azione adrenergica e' quella di favorire la midriasi. e' ovvio debba favorire la midriasi, se quello deve fuggire e deve lottare, deve vedere bene l'ambiente che lo circonda. Se io aumento il diametro pupillare creo una condizione migliore per l'ingresso della luce, e questa e' una condizione base affinche' io possa avere una visione migliore dell'ambiente.
 

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