Cellule del sistema immunitario e nozioni pratiche di immulogia

 

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- Linfociti

Linfociti e funzione dei T e B

Le principali cellule del sistema immunitario sono i linfociti, le cellule accessorie e le cellule effettrici. I linfociti sono le cellule che riconoscono e rispondono agli antigeni estranei o noxae patogene. I linfociti B sono in grado di produrre anticorpi e di riconoscere gli antigeni solubili e quelli presenti sulle cellule e si trasformano in cellule che producono anticorpi. Viceversa le cellule T non producono anticorpi bensì aiutano le cellule fagocitarie a liberarsi dalle cellule infettate dai microbi. Il loro recettore per gli antigeni è costituito da molecole di membrana diversi dagli anticorpi ma ad essi correlati. Esse riconoscono antigeni peptidici se associati ad alcune proteine codificate dai geni del complesso di istocompatibilità (MHC, Major Histocompatibility Complex) che vengono espresse sulle cellule.

Pertanto se il linfocita passa, riconosce gli antigeni di istocompatibilità e l’angine estraneo (concetto di not self) associato a tale antigene di istocompatibilità,  esso determina la sua risposta contro tale complesso. I linfociti T si dividono nei T helper e nei linfociti T citolitici e citotossici. I Th (helper) producono citochine che stimolano le risposte dell’infiammazione e determinano la proliferazione degli stessi linfociti B e T oltre che l’attivazione dei macrofagi, cioè delle cellule che fagocitano i batteri  ed altri agenti infettivi. I Linfociti T citotossici  o CTL uccidono le cellule che presentano antigeni not self come, appunto le cellule infettate dai virus o da altri agenti infettivi intracellulari.  Altri linfociti T, detti linfociti regolatori, inibiscono le risposte immunitarie.  Altri linfociti ancora sono detti natural Killer o NKT. Perché si abbia una risposta immunitaria, l’antigene deve essere presentato ai linfociti, ad opera di cellule che presentano l’antigene ai linfociti T, dette appunto APC o Antigen Presenting Cell. Fra essi sono le cellule dendritiche che catturano gli antigeni e li portano negli organi linfoidi per presentarli ai linfociti naive per dare inizio alla risposta umorale e cellulare. I linfociti naive sono quelli che fuoriescono dal midollo osseo e dal timo, sede della loro produzione   e migrano verso gli organi linfoidi dove vanno incontro agli antigeni e si attivano per proliferare e differenziarsi nelle cellule effettrici. Questo processo di proliferazione porta alla costituzione di un’espansione clonale per cui un clone di cellule può espandersi fino a 50.000 volte per amplificare le risposte verso gli agenti infettivi. Alcuni linfociti B e T, inoltre, si trasformano nelle cellule della memoria, dotate di lunga sopravvivenza. Le due sottopopolazioni più importanti di cellule T sono i T CD4+ helper ed i CTL CD8+ che esprimono dei recettori per l’antigene detti recettori T (TCR). Il nome CD4+ deriva dal nome della proteina espressa sulla superficie e lo stesso per la proteine CD8; tali proteine si dicono marcatori.

 

Nel caso in cui la risposta cellulare sia del tipo innata o della “immunità innata” significa che gli agenti infettivi, se hanno superato le barriere epiteliali, vanno incontro alle cellule dell’immunità innata. L'immunità innata è la prima risposta immunitaria che il corpo umano attua in caso di infezione da parte di microbi ed è più rapida dell'immunità adattativa, dal momento che si scatena nel giro di poche ore dall'infezione a differenza dei giorni della seconda. Possiede una specificità limitata alla possibilità di riconoscere molecole o parti di molecole espresse da una classe di agenti infettivi, ma spesso non riesce a discriminare un singolo agente patogeno a differenza della grande specificità dell'immunità adattativa.
Va specificato che l'immunità innata non riconosce esclusivamente agenti infettivi, ma agisce anche su cellule self che, a causa di un'infezione o per stress esprimono molecole che normalmente non sono espresse dalle cellule sane (come proteine della famiglia Hsp, heat shock proteins) e che per questo vengono riconosciute come non self. Non possiede nessun meccanismo di memoria cellulare atto a fornire una risposta più efficace e rapida in seguito all'infezione da parte di uno stesso agente infettivo, ma possiede metodi di discriminazione del self dal non-self che per molti versi la rendono una risposta immunitaria meno dannosa rispetto all'immunità adattativa poiché si ha un rischio praticamente nullo di errori che portino allo sviluppo di patologie autoimmuni. L'immunità innata non è un meccanismo dissociato dall'immunità adattativa, ma contribuisce a stimolarla e ad influenzarla tramite alcuni mediatori e segnali molecolari.
Strutturalmente l'immunità innata è costituita da diversi componenti in cui non figurano esclusivamente cellule, ma interi tessuti che fungono da barriera alla penetrazione di microbi sia per la loro conformazione che per alcune sostanze battericide che secernono. Oltre alle barriere anatomiche dell'organismo, all'immunità innata partecipano anche le proteine del sistema del complemento e della flogosi, il sistema delle cellule fagocitiche e le cellule NK (natural killer) e le citochine. L'immunità innata riconosce i patogeni perché i recettori delle sue cellule si legano a delle molecole o porzioni di molecole caratteristiche che non sono espresse dalle cellule dell'organismo in cui viene attuata, sono perciò identificate come non self. La gamma di molecole riconosciuta dall'immunità innata, nota come profili molecolari associati ai patogeni (PAMP, Pathogen Associated Molecular Patterns) è tuttavia limitata, ridotta a circa un migliaio di strutture differenti, dal momento che i recettori per il riconoscimento dei profili (Pattern Recognition Receptors, PRR) hanno una variabilità molto inferiore rispetto a quelli dell'immunità adattativa, che può riconoscere diversi milioni di molecole differenti. Alcuni dei PAMP più comuni sono il lipopolisaccaride (LPS) espresso da molti batteri, gli RNA a doppio filamento virali, i peptidi contenenti N-formilmetionina esclusivi dei batteri (e delle proteine mitocondriali), le sequenze CpG non metilate, alcuni oligasaccaridi ricchi di mannosio e fucosio delle membrane batteriche o acido teicoico.

Citochine ed infiammazione

Nel processo dell’infiammazione intervengono molte proteine specifiche fra cui il TNF, l’IL-1 e l’IL-6 che mediano effetti locali e sistemici dell’infiammazione. Il TNF e l’IL-1 agiscono sui leucociti dell’endotelio per attivare l’infiammazione acuta ed il rilascio di IL-6 da parte dei leucociti e di altri tipi cellulari; sempre queste sostanze sono responsabili  dei sintomi sistemi fra cui la febbre, la produzione di altri leucociti e di proteine di fase acuta. Il TNF è responsabile dello shock settico, deprimendo il miocardio e causando la CID. Lo shock settico può dipendere dalla infezione di Gram- da parte dei LPS che attivano i TLR e scatenano la liberazione di sostanze dell’infiammazione. Le citochine sono molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante di solito in risposta ad uno stimolo in grado di modificare il comportamento di altre cellule inducendo nuove attività come crescita, differenziazione e morte. Le citochine prodotte da cellule del sistema immunitario sono dette linfochine o interleuchine. Tra le citochine vi è la importante famiglia degli interferoni, che inducono le cellule a resistere a infezioni virali. L'IFN-γ viene liberato dalle cellule NK e dai linfociti T e ha come bersaglio gli stessi linfociti T, i linfociti B e i macrofagi; l'IFN-α viene liberato dai leucociti e agisce sulle cellule normali con azione antivirale. L'Interleuchina-1 viene prodotta dai macrofagi e ha come bersaglio i linfociti T, linfociti B e altri tipi di cellule come gli epatociti in cui stimola la produzione di proteine della fase acuta come la proteina C, permette l'extravasazione di molte cellule infiammatorie. L'Interleuchina-2 viene prodotta dai linfociti T e agisce sulle medesime cellule T, sulle cellule NK e stimola la proliferazione e il differenziamento cellulare. L'Interleuchina-3 viene liberata dai linfociti Th1 e agisce sulle cellule emopoietiche indifferenziate come fattore di crescita. L'Interleuchina-4 è liberata dai linfociti Th2 e ha come bersaglio i linfociti B su cui stimola la crescita e la cosmutazione di classe verso le IgE. L'Interleuchina-5 viene liberata dai linfociti T e agisce sui linfociti B in cui stimola la produzione di IgA. L'Interleuchina-10 viene prodotta dai linfociti Th2 e agisce sulle cellule Th1 inibendole. L'Interleuchina-11 viene liberata dai macrofagi, cellule dendritiche e agisce sui linfociti B, sui precursori megacariocitici e induce crescita e attivazione. L’interleuchina IL-10 è in grado di inibire la sintesi di citochine pro-infiammatorie quali IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α e GM-CSF, prodotte da cellule quali macrofagi e linfociti T helper di classe 2. I macrofagi che la producono vengono inattivati tramite un feedback negativo, stimola invece la proliferazione dei linfociti B e la produzione di anticorpi a carico delle plasmacellule. Inoltre, ha mostrato anche un ruolo importante nella soppressione della capacità di presentazione dell'antigene da parte delle cellule APC, questo a causa di un effetto depressivo nella produzione di molecole MHC II. Le cellule del sistema immunitario possiedono potenti armi in grado di combattere l’invasione di microrganismi ma possono allo stesso tempo causare danni collaterali. In particolare i linfociti Th17, cosi chiamati perché producono l’interleuchina-17, sono importanti per la protezione da funghi e batteri ma possono anche causare infiammazioni croniche e autoimmunità. L’IL 17 gioca un ruolo nella patogenesi della celiachia. L'interleuchina-17A (IL-17A) svolge un ruolo sia nell'infiammazione che nelle  risposte anti-batteriche. Nella Malattia Celiaca in fase attiva ( CD) l'IL-17A (IL=interleuchina)  è stata prodotta da entrambe le linee cellulari T CD8 + (TC17) e le cellule T CD4+ (Th17), insieme alle cellule TC17 intraepiteliali che sono considerati i produttori dominanti. IL-17A è coinvolto nella difesa antibatterica reclutando cellule immunitarie nei siti di infezione, ma agisce anche come una citochina pro-infiammatoria in malattie autoimmuni e infiammatorie. Diversi studi suggeriscono un ruolo per IL-17A anche in CD. Un aumento dei livelli di IL-17A sono stati segnalati nella mucosa del piccolo intestino di pazienti con malattia in fase attiva e dopo ex vivo esposizione ex vivo con gliadina
 
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