Il ciclo di controllo delle reduplicazione delle cellule

Il ciclo cellulare,o ciclo di divisione cellulare (CDC), è la serie di eventi che avvengono in una cellula eucariote tra una divisione cellulare e quella successiva. La durata del ciclo cellulare varia col variare della specie, del tipo di cellula e delle condizioni di crescita. Il ciclo cellulare è un processo geneticamente controllato, costituito da una serie di eventi coordinati e dipendenti tra loro, dai quali dipende la corretta proliferazione delle cellule eucariotiche. Gli eventi molecolari che controllano il ciclo cellulare sono ordinati e direzionali: ogni processo è la diretta conseguenza dell'evento precedente ed è la causa di quello successivo. È caratterizzato da cinque fasi: fase G1, fase S, fase G2, mitosi e citodieresi chiamata anche divisione citoplasmatica(non presente in figura); G sta per "GAP" (Intervallo). S sta per "SYNTHESIS" (Sintesi). Affinché l’informazione genetica venga correttamente trasmessa dalla cellula madre alle cellule figlie, il genoma deve essere prima duplicato durante il periodo di tempo denominato fase S e in seguito i cromosomi devono venire segregati nelle due cellule figlie durante la fase M. La fase M è a sua volta composta da due processi, strettamente collegati: la mitosi, durante la quale i cromosomi della cellula sono divisi tra le due cellule figlie e la citocinesi, che comporta la divisione fisica del citoplasma della cellula. Negli organismi pluricellulari alcune cellule una volta raggiunta la maturità perdono la capacità di dividersi. Il sistema di controllo del ciclo cellulare è basato sull'attività di due gruppi di proteine: le cicline e le chinasi ciclina-dipendenti (Cdk). Esse agiscono specialmente in due momenti critici del controllo del ciclo: il passaggio dalla fase G1 alla fase S ed il passaggio dalla fase G2 alla fase M. L'intero ciclo cellulare si svolge in un periodo compreso tra alcune ore e qualche giorno, in rapporto alla fase G1 la cui durata varia a seconda della linea cellulare considerata. Le prime fasi dello sviluppo embrionale sono caratterizzate da divisioni cellulari rapide, anche se con notevoli differenze tra le diverse specie, mentre con il differenziamento delle cellule, durante l'organogenesi, la velocità delle divisioni cellulari generalmente decresce.

Cdk e cicline

Le chinasi dipendenti da ciclina (Cdk, Cyclin-dependent kinase) e le cicline sono le due classi di proteine fondamentali che costituiscono il sistema di controllo del ciclo cellulare. Le Cdk sono proteine chinasi attivate in modo specifico da un tipo corrispondente di ciclina, mentre quando non sono coniugate a questa restano inattive e non possono fosforilare proteine a valle. Le cicline a loro volta sono le principali proteine regolatrici delle Cdk e la loro sintesi varia in base alla fase del ciclo cellulare, da qui il loro nome.

Esistono quattro classi di cicline: le cicline G1, G1/S, S e G2/M. Le ultime tre sono presenti in tutte le cellule eucariotiche. I complessi derivanti dall'unione delle cicline con le Cdk corrispondenti prendono lo stesso nome (G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e G2/M-Cdk).
Le cicline G1 sono normalmente trascritte durante la fase G1 del ciclo cellulare, sono anche chiamate cicline D e nei mammiferi ne esistono tre diversi tipi: ciclina D1, D2 e D3. Le proteine Cdk partner a cui si uniscono sono Cdk4 e Cdk6. La loro funzione è quella di controllare l'attività delle cicline G1/S.
Le cicline G1/S sono ampiamente trascritte nella fase G1 tardiva e in questa fase si legano alle Cdk potendo così oltrepassare il punto di controllo Start. Non appena la cellula entra in fase S i livelli di questa ciclina crollano. Nei vertebrati questa ciclina è la E e si lega a Cdk2.
Le cicline S vengono trascritte già nella fase G1 tardiva ma raggiungono la massima concentrazione non appena la cellula ha oltrepassato il punto di controllo Start e perdurano sino alla transizione da metafase ad anafase della fase M del ciclo, dopodiché i livelli crollano bruscamente. Nei vertebrati il tipo di ciclina è la A e si lega a Cdk1 e Cdk2. Queste cicline stimolano la duplicazione dei cromosomi e partecipano alla regolazione delle prime fasi della mitosi.
Le cicline G2/M vengono trascritte a partire dall'inizio della fase G2 sino all'anafase della fase M, dopodiché crollano in favore delle cicline G1. La ciclina di questo tipo nei vertebrati è la B e si lega a Cdk1. Queste cicline stimolano l'ingresso nella mitosi.
Le cellule somatiche e le cellule germinali (spermatogoni ed ovogoni) di ogni specie hanno un corredo cromosomico completo per cui sono denominate diploidi ed indicate con 2n.
Il termine mitosi è usato per descrivere la divisione equazionale di una cellula con formazione di due nuove cellule con lo stesso corredo cromosomico della cellula progenitrice da cui sono derivate. La mitosi è essenziale per lo sviluppo embrionale e per riparare e rimpiazzare i tessuti durante la vita.

MITOSI

La mitosi può essere divisa in quattro fasi: profase, metafase, anafase e telofase. Durante la profase, i cromosomi, formati dai cromatidi fratelli spiralizzano ed i nucleoli si disgregano. Nel citoplasma 2 coppie di centrioli duplicati durante l'interfase, cominciano a formare il fuso mitotico distinto in un fuso mantellare ed uno cromosomiale, responsabile del successivo movimento dei cromatidi verso i poli opposti della cellula in divisione. Segue una breve pro-metafase, caratterizzata dalla disgregazione dell'involucro nucleare, e quindi la metafase propriaménte detta, caratterizzata dall'organizzazione dei cromosomi all'equatore della cellula. Il cinetocore, un complesso proteico che si forma sui centromeri alla fine della profase, agisce come una piattaforma di attacco per i microtubuli del fuso. Si forma quindi un complesso microtubulp-cinetocore che consente il movimento dei cromosomi che si posizionano a metà strada tra i due poli della cellula, in una regione denominata piastra metafasica o equatoriale. Ogni cromatide fratello è attaccato al centrosoma mediante il proprio complesso microtubulo-cinetocore. Nell'anafase si distinguono due stadi: anafase A in cui le coppie di cromatidi fratelli si separano sincronicamente per la scissione dei centromeri e per l'accorciamento dei complessi microtubulo-cinetocore. I due set di cromatidi appena separati vengono trascinati verso i due poli opposti della cellula. Nell'anafase B lo spostamento dei due cromatidi verso i poli opposti è accompagnato dall'allontanamento dei poli. Nella telofase, i due gruppi di cromosomi identici, raggruppati ai rispettivi poli, decondensano; inoltre, quelli con costrizione secondaria ripristinano il nucleolo, attorno a ciascun set di cromosomi si ricostituisce un involucro nucleare e termina la cariocinesi. Dopo la formazione dei nuovi involucri nucleari, un anello contrattile di actina stringe la membrana cellulare e divide il citoplasma in modo da separare completamente le due cellule figlie. Quest'ultimo processo definito citocinesi o citodieresi, normalmente porta alla formazione di due cellule figlie di uguali dimensioni; occasionalmente differenti quantità di citoplasma ed organuli possono essere distribuiti tra le due cellule figlie.

MEIOSI

La meiosi è il processo di divisione cellulare che porta alla formazione dei gameti, gli ovociti nelle femmine e gli spermatozoi nei maschi. Le cellule della linea sessuale, che portano alla produzione di ovociti e spermatozoi, presentano infatti un ciclo cellulare modificato, in cui la mitosi è sostituita dalla meiosi.Attraverso la meiosi una cellula eucariota con corredo cromosomico diploide (2n) dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide (n).La meiosi consiste in una duplicazione del DNA seguita da due divisioni cellulari. Ovvero da una cellula madre si formano quattro cellule figlie, tutte diverse fra loro e con patrimonio genetico dimezzato. E' il processo di divisione riduzionale, esclusivo delle cellule della linea germinale e rappresenta l'ultimo evento di divisione della gametogenesi. La meiosi porta alla formazione di gameti aploidi a partire da cellule diploidi in quanto consiste di una sola fase S seguita da due divisioni consecutive. In conseguenza, dalla cellula di partenza diploide, si formano, in due tappe, quattro cellule aploidi. Le due divisioni, separate da una breve intercinesi, sono indicate come I e II divisione meiotica, ognuna delle quali si può suddividere in fasi corrispondenti a quelle della mitosi: profase, metafase, anafase e telofase. Tuttavia nella meiosi queste fasi presentano caratteristiche peculiari anche se la cellula, che entra in profase I, presenta la stessa quantità di DNA di una cellula che si avvia alla mitosi. La profase della I divisione meiotica (A-D), durante la quale ^avvengono molti eventi intracellulari cruciali, è molto lunga e può ^essere ulteriormente divisa in cinque sottostadi: leptotene, zigotene, pachitene, diplotene e diacinesi

Questi sottostadi prendono il nome dagli eventi salienti che si verificano nel corso della profase:
• leptotene, inizio della condensazione della cromatina che continua per tutta la profase fino a formare cromosomi spessi e corti ;
• zigotene, appaiamento dei cromosomi omologhi duplicati per formare le tetrodi, ad opera di un complesso di natura proteica detto complesso sinaptinemale che persiste fino allo stadio successivo;
• pachitene, scambio di materiale genetico, per un processo di' frattura e successiva saldatura tra i cromatidi non fratelli dei due cromosomi omologhi, definito crossing-over;
• diplotene, separazione dei cromosomi omologhi che restano ancora in contatto nei punti in cui si è verificato il crossing-over (chiasmi);
• diacinesi, condensazione completa dei bivalenti con separazione degli stessi a livello dei chiasmi (terminalizzazione dei chiasmi).

Metafase I

Le fibre del fuso si collegano ai cromosomi: ogni cromosoma, diviso in 2 cromatidi tenuti insieme per il centromero, è legato alle fibre del fuso di un solo polo: i cromosomi omologhi sono connessi ai poli opposti. Si completa l'allineamento dei cromosomi sul piano equatoriale. Rispetto alla Mitosi si ha una differenza sostanziale: nella mitosi ogni cromosoma è collegato ad entrambi i poli della cellula e con la rottura del centromero i cromatidi fratelli si separano e migrano verso i poli opposti della cellula; nella meiosi invece ogni cromosoma è collegato ad un solo polo della cellula, con l'omologo collegato al polo opposto

Anafase I

A differenza dell'anafase mitotica, durante questa fase i cromatidi fratelli restano attaccati per i centromeri, mentre i cromosomi omologhi si separano e migrano ai poli opposti della cellula. In questo modo si ha un corredo cromosomico aploide proprio perché sono gli omologhi parentali a separarsi.

Telofase I

In questa fase si completa la prima divisione meiotica: ai due poli della cellula madre si formano due gruppi di cromosomi, in cui è presente un solo cromosoma (costituito dai due cromatidi fratelli) per ciascun tipo. Il citoplasma delle due cellule si ripartisce e avviene la divisione della cellula originaria in due cellule figlie distinte. Le fibre del fuso si disgregano; i cromosomi si despiralizzano.
(Interfase)
In alcuni casi, terminata la Meiosi I, può avvenire l'Interfase in cui i cromosomi si despiralizzano; in molte specie si passa invece direttamente dalla Telofase I alla Profase II.

Meiosi II

La seconda divisione meiotica è identica alla mitosi, ma porta alla formazione di due cellule aploidi.

Profase II

Compaiono nuovamente le fibre del fuso che si agganciano ai centromeri dei cromosomi e si dissolve la membrana nucleare affinché i microtubuli del fuso possano attaccarsi ai cromosomi.

Metafase II

I cromosomi si portano sul piano equatoriale; ogni cromosoma è costituito da due cromatidi omologhi fratelli.

Anafase II

I centromeri dei cromosomi dei cromatidi fratelli si rompono e i cromatidi si dividono, migrando ai poli opposti della cellula.

Telofase II
Ai poli opposti della cellula si cominciano a formare i due nuclei e avviene quindi la divisione cellulare e i microtubuli del fuso scompaiono. I 4 nuclei contengono un numero aploide di cromosomi.

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