Funzioni degli ormoni ovarici. L'estradiolo e il progesterone

L'ovaio secerne due tipi di ormoni: gli estrogeni e i progestinici. Il piu' importante tra gli estrogeni e' senz'altro l'estradiolo, tra i progestinici il progesterone. La principale funzione degli estrogeni e' quella di promuovere la proliferazione e lo sviluppo di cellule specifiche dell'apparato riproduttivo; essi sono anche responsabili dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili. I progestinici, invece, hanno la funzione di completare la preparazione dell'utero per la gravidanza e della mammella per la lattazione.
 

Chimica degli ormoni sessuali

Estrogeni

Nella donna normale non gravida questi ormoni sono secreti in quantita' notevoli dalle ovaie e, solo in piccola parte, dalla corticale dei surreni. Nel corso della gravidanza vengono secreti in quantita' enorme anche dalla placenta. Nel plasma della donna non in gravidanza sono presenti in misura significativa tre estrogeni: il 17-beta-estradiolo, l'estrone e l'estriolo, le cui formule sono riportate nella Figura 1. Il principale estrogeno secreto dalle ovaie e' il beta-estradiolo. In piccole quantita' viene secreto anche l'estrone, che si forma pero' soprattutto nei tessuti periferici a partire da androgeni secreti dalla corticale dei surreni e dalle cellule tecali dell'ovaio. L'estriolo possiede un'attivita' molto debole e si forma principalmente nel fegato per ossidazione dal beta-estradiolo e dall'estrone. Il beta-estradiolo e' 12 volte piu' potente dell'estrone e 80 piu' dell'estriolo. Considerando questi effetti relativi, anche in rapporto alle quantita' disponibili, l'attivita' totale esercitata dal beta-estradiolo e' decisamente superiore a quella degli altri due messi insieme. Per questo motivo il beta-estradiolo viene considerato come il principale estrogeno, anche se gli effetti dell'estrone sono tutt'altro che trascurabili.

Progestinici

Il piu' importante tra gli ormoni progestinici e' il progesterone, assieme al quale, comunque, sono secrete anche piccole quantita' di un altro progestinico, il 17-a-idrossiprogesterone, che ha essenzialmente gli stessi effetti. In pratica, pero', il progesterone viene considerato come l'unico vero importante progestinico. Nella donna normale non gravida, il progesterone viene secreto dal corpo luteo in quantita' significative solo durante la seconda meta' del ciclo ovarico. Nella prima meta' del ciclo nel plasma compaiono solo piccole quantita' di progesterone, secrete dalle ovaie e dalla corteccia surrenale in misura quasi identica. Ma, come si vedra' nel prossimo capitolo, ne vengono prodotte notevoli quantita' anche dalla placenta, specialmente dopo il quarto mese di gestazione.

Sintesi di estrogeni e progestinici

Le formule degli estrogeni e del progesterone, riportate nelle Figure 1-2,

dimostrano che sono tutti steroidi. Essi sono sintetizzati nelle ovaie, prevalentemente a partire dal colesterolo che si trova nel sangue, ma in piccola parte anche dall'acetilcoenzima-A, le cui molecole possono unirsi per formare il nucleo steroideo appropriato. Durante la sintesi, il progesterone e gli androgeni (testosterone e androstenedione) sono sintetizzati per primi; quindi, durante la fase follicolare del ciclo ovarico, prima che possano lasciare le ovaie, quasi tutti gli androgeni e gran parte del progesterone vengono convertiti in estrogeni dall'enzima aromatasi nelle cellule della granulosa. Essendo le cellule della teca prive di aromatasi, esse non possono trasformare gli androgeni in estrogeni. Tuttavia gli androgeni diffondono dalle cellule della teca nelle cellule della granulosa adiacenti, dove vengono convertiti in estrogeni dall'aromatasi, la cui attivita' e' stimolata dall'FSH. Durante la fase luteinica del ciclo, il progesterone viene prodotto in quantita' troppo elevata per poter essere tutto convertito, questo spiega la forte secrezione di progesterone che si ha in questo periodo. Le ovaie, inoltre, secernono testosterone nel plasma in una quantita' pari a quella secreta dai testicoli. Gli estrogeni e il progesterone sono trasportati nel sangue legati a proteine plasmatiche. Nel sangue gli estrogeni e il progesterone viaggiano legati principalmente con albumine plasmatiche e con le loro globuline specifiche di trasporto. Il legame tra questi ormoni e le proteine del plasma e' labile, per cui possono essere rapidamente liberati entro 30 min nei tessuti cui sono destinati.

Funzione del fegato nella degradazione degli estrogeni

Nel fegato gli estrogeni subiscono un processo di coniugazione, con formazione di glicuronidi e di solfati, che per circa Vs sono escreti con la bile mentre il resto viene eliminato principalmente con le urine. Il fegato, inoltre, converte l'estradiolo e l'estrone, dotati di forte attivita' estrogenica, in estriolo, che e' quasi totalmente inattivo. Percio', una ridotta funzionalita' epatica fa aumentare l'attivita' degli estrogeni nell'organismo, provocando talora iperestrinismo.

Destino del progesterone

Pochi minuti dopo la sua secrezione, quasi tutto il progesterone viene degradato in altri steroidi privi di azione proge-stinica. Come per gli estrogeni, anche in questo caso il fegato riveste un ruolo di primaria importanza. Il principale prodotto di degradazione del progesterone e' il pregnandiolo; di fatto sotto questa forma viene eliminato con le urine quasi il 10% del progesterone prodotto. Si puo' percio' risalire all'ammontare complessivo della secrezione di progesterone dalla quantita' di pregnandiolo eliminato con le urine.

Funzioni degli estrogeni. Effetti sui caratteri sessuali femminili primari e secondari

La funzione principale degli estrogeni riguarda la proliferazione cellulare e lo sviluppo degli organi sessuali e di altri tessuti coinvolti nella riproduzione.

Azione sull'utero e sugli organi sessuali esterni

Nel corso dell'infanzia gli estrogeni sono secreti solo in piccole quantita', ma alla puberta', sotto l'influenza delle gonadotropine ipofisarie, la loro secrezione aumenta fino a 20 volte, e anche oltre. In questo periodo gli organi sessuali passano dallo stato infantile a quello adulto. Le ovaie, le tube di Falloppio, l'utero e la vagina acquistano maggiori proporzioni, cosi' come succede per i genitali esterni, con deposizione di tessuto adiposo sul monte di Venere e nelle grandi labbra e aumento del volume delle piccole labbra. Gli estrogeni modificano l'epitelio vaginale, che passa da una struttura a cellule cuboidali a una stratificata, diventando cosi' molto piu' resistente ai traumi e alle infezioni rispetto a prima della puberta'. In effetti, per la cura delle infezioni vaginali nell'eta' infantile si puo' semplicemente ricorrere alla sommini-strazione di estrogeni sfruttando la loro capacita' di potenziare la resistenza dell'epitelio.
Nei primi anni dopo la puberta', le dimensioni dell'utero aumentano di 2-3 volte. Non e' tanto l'aumento di grandezza a essere importante, quanto le modificazioni dell'endometrio indotte dall'azione degli estrogeni. Questi ormoni provocano, infatti, una forte proliferazione dello stroma dell'endometrio e un notevole sviluppo delle ghiandole endometriali, che potranno poi fornire importanti sostanze nutritive all'uovo impiantato. Questi effetti verranno esaminati in dettaglio a proposito del ciclo dell'endometrio.

Effetti sulle tube di Falloppio

Gli estrogeni hanno sulla mucosa delle tube di Falloppio effetti simili a quelli appena visti riguardanti l'endometrio. Essi fanno proliferare le ghiandole e, cosa di particolare importanza, fanno aumentare il numero delle cellule epiteliali ciliate che tappezzano le tube di Falloppio. Inoltre, esaltano considerevolmente la motilita' delle ciglia, che battono sempre in direzione dell'utero in modo da assicurare l'avanzamento dell'uovo fecondato in quella direzione.

Effetti sulle mammelle

Sia nel maschio sia nella femmina, in un primo tempo, le mammelle sono del tutto simili, al punto tale che sotto l'influenza di appropriati ormoni le mammelle del maschio, nelle prime due decadi di vita, possono svilupparsi come quelle femminili fino a produrre latte. Gli estrogeni provocano nelle mammelle: (1) lo sviluppo dei tessuti stromali, (2) lo sviluppo di un vasto sistema di dotti e beta) la deposizione di grasso. I lobuli e gli alveoli delle ghiandole mammarie si accrescono solo di poco, ma saranno poi il progesterone e la prolattina che ne determineranno il completamento dello sviluppo e il funzionamento. Gli estrogeni, quindi, promuovono lo sviluppo della mammella e delle strutture coinvolte nella produzione del latte e sono altresi' responsabili del caratteristico aspetto della mammella femminile matura, ma non sono in grado di completare l'opera fino a trasformare le mammelle in organi produttori di latte.

Effetti sullo scheletro

Gli estrogeni inibiscono l'attivita' degli osteoclasti e percio' stimolano l'accrescimento osseo. Questo effetto e' dovuto almeno in parte alla stimolazione dell'osteo-protegerina, chiamata anche fattore inibitorio dell'osteoclastogenesi, una citochina che inibisce il riassorbimento osseo. Alla puberta', quando la donna entra nella sua vita riproduttiva, inizia anche un periodo di accrescimento della statura che dura per diversi anni. Tuttavia, gli estrogeni esercitano un altro potente effetto sulla crescita dello scheletro: sono, infatti, capaci di indurre la saldatura precoce delle epifisi con la diafisi delle ossa lunghe, con un effetto molto piu' potente di quello ana-logo esercitato dal testosterone nel maschio. e' questa la ragione per cui la crescita nella donna si arresta di solito diversi anni prima che nel maschio. La donna ovariectomizzata in eta' giovanile, che quindi non puo' piu' produrre estrogeni, a causa della saldatura ritardata delle sue epifisi, diventa piu' alta di parecchi centimetri rispetto alla donna normale matura.

La carenza di estrogeni nell'eta' avanzata causa osteoporosi

Dopo la menopausa, le ovaie non secernono quasi piu' estrogeni. La loro mancanza causa: (1) un aumento dell'attivita' degli osteoclasti nelle ossa, (2) una riduzione della matrice ossea e beta) una minore deposizione ossea di calcio e fosfato. In alcune donne questo effetto puo' essere estremamente marcato e si manifesta cosi' osteoporosi. L'osteoporosi puo' indebolire fortemente le ossa e causare fratture, specialmente delle vertebre, ed e' per questo che molte donne dopo la menopausa per prevenire gli effetti dell'osteoporosi sono sottoposte a terapia sostitutiva a base di estrogeni.

Gli estrogeni fanno aumentare solo di poco la sintesi proteica

Gli estrogeni aumentano lievemente le proteine totali, come dimostrato dal fatto che, dopo la loro somministrazione, il bilancio azotato diventa appena positivo. Questo probabilmente e' dovuto all'azione che gli estrogeni hanno nel promuovere lo sviluppo degli organi sessuali nonche' la crescita delle ossa e di altri tessuti. La proprieta' del testosterone di stimolare la sintesi proteica e' pero' molto piu' generale e molto piu' potente di quella degli estrogeni.

Gli estrogeni aumentano il metabolismo basale e la conservazione dei grassi.

Il metabolismo basale viene stimolato poco dagli estrogeni, con un'azione la cui potenza corrisponde appena a Vi di quella esercitata dal testosterone. Essi provocano anche la deposizione nel sottocutaneo di una maggiore quantita' di grasso. Per questo motivo il corpo della donna ha un peso specifico, valutato in base al galleggiamento in acqua, molto inferiore a quello del maschio, il cui corpo contiene piu' proteine e meno grasso. Oltre che nelle mammelle e nei tessuti sottocutanei, gli estrogeni favoriscono la deposizione di grasso nelle natiche e nelle cosce, caratteristica questa della figura femminile.

Gli estrogeni hanno un effetto limitato sulla distribuzione dei peli.

Gli estrogeni non influenzano molto la distribuzione pilifera, ma dopo la puberta' crescono peli al pube e alle ascelle. Responsabili di questa crescita sono soprattutto gli androgeni secreti dalle ghiandole surrenali.

Effetti sulla pelle

Per l'azione degli estrogeni, la pelle diventa morbida e di solito liscia, anche se piu' spessa rispetto a quella del bambino e della donna ovariectomizzata. Inoltre, gli estrogeni inducono una maggiore vascolarizzazione della pelle, effetto spesso associato a una temperatura cutanea piu' elevata e a una maggiore ten-denza al sanguinamento di eventuali ferite, rispetto a quanto puo' succedere nel maschio.

Effetti sull'equilibrio elettrolitico.

Gli estrogeni secreti dalle gonadi con quelli provenienti dalla corticale surrenale presentano delle somiglianze. Gli estrogeni, come l'aldosterone e altri corticosteroidi, provocano nei tubuli renali un maggiore riassorbimento di sodio e di acqua. Questo effetto e' pero' modesto ed e' raramente significativo sul piano funzionale, salvo che nella gravidanza, quando gli estrogeni aumentano notevolmente per l'azione della placenta.

Funzioni del progesterone.

Il progesterone induce variazioni secretorie nell'utero

La piu' importante tra le funzioni del progesterone e' quella di promuovere i cambiamenti secretori nell'endometrio che si manifestano durante la seconda meta' del ciclo, al fine di preparare l'utero per l'impianto dell'uovo fecondato. Di questa funzione si parlera' piu' avanti, a proposito del ciclo endometriale dell'utero.
Oltre a questi effetti sull'endometrio, il progesterone riduce la frequenza delle contrazioni uterine, prevenendo cosi', nell'eventualita' che sia avvenuta la fecondazione, l'espulsione dell'uovo impiantato.

Effetti sulle tube di Falloppio

Il progesterone promuove modificazioni secretorie anche nella mucosa che riveste le tube di Falloppio. Le secrezioni della mucosa delle tube sono importanti per la nutrizione dell'uovo fecondato, che va incontro a segmentazione a mano a mano che risale la tuba prima di impiantarsi nell'utero.

Il progesterone promuove lo sviluppo delle mammelle.

11 progesterone stimola lo sviluppo dei lobuli e degli alveoli mammari. Le cellule di queste strutture, sotto l'azione dell'ormone, si moltiplicano, aumentano di volume e diventano cellule secretorie. Il progesterone, tuttavia, non provoca la secrezione di latte da parte di queste cellule, perche' questa secrezione avviene solo se la mammella, cosi' preparata, viene ulteriormente stimolata dalla prolattina liberata dall'ipofisi anteriore. Il progesterone provoca anche turgore delle mammelle, turgore dovuto in parte allo sviluppo in senso secretorio dei lobuli e degli alveoli, ma in parte anche alla presenza di una maggiore quantita' di liquido nel tessuto mammario.

Ciclo mensile dell'endometrio e mestruazione.

Il ciclo endometriale, una sequenza di eventi che si succedono nell'endometrio che tappezza l'utero, e' coinvolto nella produzione ciclica di estrogeni e di progesterone da parte dell'ovaio. Gli eventi che si susseguono nell'endometrio sono costituiti: (1) dalla proliferazione, (2) da modificazioni secretorie 3) dallo sfaldamento, processo che da' origine a cio' che e' noto come la mestruazione. Queste diverse fasi sono illustrate nella Figura 3.

La fase proliferativa (fase estrogenica) del ciclo endometriale avviene prima dell'ovulazione.


All'inizio di ogni ciclo mestruale, la maggior parte dell'endometrio si sfalda. Rimane solo un sottile strato di stroma alla base dell'endometrio originario; le sole cellule epiteliali che restano sono situate nella parte piu' profonda delle ghiandole e delle cripte dell'endometrio. Sotto l'influenza degli estrogeni, secreti in quantita' via via crescenti dall'ovaio, durante la prima parte del ciclo, le cellule stromali ed epiteliali proliferano rapidamente in modo da riepitelizzare la superficie endometriale nell'arco di 4-7 giorni dall'inizio della mestruazione. Durante la prima settimana del ciclo e per meta' della successiva, ossia fino all'ovulazione, l'endometrio si ispessisce fortemente per il grande aumento del numero delle cellule stromali. per la crescita progressiva delle ghiandole endometriali e per il proliferare dei vasi sanguigni. Al momento dell'ovulazione 0 suo spessore e' di circa 3-5 mm. In questo periodo, le ghiandole endometriali, in particolare quelle della regione cervicale, secernono un muco sottile e filante. I filamenti di muco si allineano longitudinalmente lungo il canale cervicale, formando dei canali che guidano la progressione degli spermatozoi nella giusta direzione all'interno dell'utero.

La fase secretiva (fase progestinica) del ciclo endometriale avviene dopo l'ovulazione.

Nella seconda meta' del ciclo, il corpo luteo produce notevoli quantita' sia di estrogeni sia di progesterone. In questa fase, gli estrogeni provocano un'ulteriore piccola proliferazione cellulare nell'endometrio, mentre il progesterone vi induce un notevole turgore e ne stimola l'attivita' secretiva. Le ghiandole si fanno piu' tortuose e nelle cellule ghiandolari si accumula molto materiale secreto. Inoltre, il citoplasma delle cellule stromali aumenta, vi si depositano lipidi e glicogeno, la vascolarizzazione dell'endometrio cresce a mano a mano che si manifesta l'attivita' secretoria, mentre i vasi sanguigni diventano ancora piu' tortuosi. Alla fine della fase secretoria, l'endometrio raggiunge circa 5-6 mm di spessore. Nel loro insieme, queste modificazioni dell'endometrio, nella seconda meta' del ciclo, hanno il solo scopo di farne una struttura fortemente secretoria, contenente grandi riserve di sostanze nutritive e capace quindi di offrire le condizioni piu' adeguate per l'annidamento dell'uovo fecondato. Dal momento dell'ovulazione, passano 3-4 giorni prima dell'ingresso dell'uovo fecondato nella cavita' uterina, dopo aver risalito le tube di Falloppio, mentre l'annidamento impiega 7-9 giorni. Durante tutto questo periodo le secrezioni delle tube di Falloppio e quelle dell'utero, che costi-tuiscono il cosiddetto "latte uterino", assicurano la nutrizione del-l'uovo nelle sue prime fasi di segmentazione. Poi, una volta che l'uovo si e' impiantato nell'endometrio, le cellule trofoblastiche della superficie della blastocisti cominciano a digerire l'endometrio e ad assorbirne le sostanze immagazzinate, aumentando cosi' i nutrienti disponibili per le primissime fasi dello sviluppo dell'embrione.

Mestruazione.

Se l'uovo non viene fecondato, circa 2 giorni prima della fine del ciclo la secrezione ovarica degli estrogeni e del progesterone cade bruscamente e si manifesta la mestruazione. Questo processo e' provocato proprio dalla brusca caduta degli estrogeni e soprattutto del progesterone alla fine del ciclo. Il primo effetto consiste in una minore stimolazione delle cellule dell'endometrio da parte di questi ormoni, poi l'endometrio regredisce rapidamente e il suo spessore si riduce a circa il 65% del normale. Nelle 24 ore che precedono l'inizio della mestruazione, i tortuosi vasi sanguigni, diretti verso lo strato mucoso dell'endometrio, si costringono per un vasospasmo presumibilmente a causa di qualche effetto dello stesso processo involutivo, come potrebbe essere la liberazione di sostanze vasocostrittrici, tipo una delle prostaglandine ad azione vasocostrittrice presenti in abbondanza in questo momento. Il vasospasmo, il diminuito apporto di nutrienti e la sospen-sione della stimolazione ormonale, scatenano un processo di necrosi dell'endometrio che interessa specialmente i vasi dello strato vascolare. Comincia percio' a fuoriuscire sangue in questo strato e nel giro di 24-36 ore si manifestano aree emorragiche. In corrispondenza di queste zone gli strati esterni necrotizzati dell'endometrio si staccano progressivamente dalla parete uterina, finche', entro 48 ore circa dall'inizio della mestruazione, gli strati superficiali dell'endometrio saranno tutti sfaldati. Il tessuto sfaldato e il sangue nella cavita' uterina, cui si somma forse l'azione facilitante la contrattilita' delle prostaglandine e di altri composti liberati dal tessuto in demolizione, fanno contrarre le pareti dell'utero, il cui contenuto viene cosi' espulso. Nel corso di una normale mestruazione vengono perduti circa 40 mL di sangue insieme a 35 mL di liquido sieroso. Questo liquido mestruale di norma non e' coagulato, in quanto insieme con il materiale necrotico viene liberata dall'endometrio una fibrinolisina. Tuttavia, se si verifica una perdita eccessiva di sangue da parte della parete uterina, la quantita' di fibrinolisina puo' non essere piu' sufficiente a impedire la formazione di coaguli. Pertanto la loro presenza nel materiale eliminato con il flusso mestruale costituisce un segno clinicamente rilevante indicativo di una patologia dell'utero. La perdita di sangue cessa entro 4-7 giorni dall'inizio della mestruazione, poiche' dopo questo periodo l'endometrio e' gia' completamente riepitelizzato.

Durante la mestruazione si verifica leucorrea.

Nel corso della mestruazione un enorme numero di leucociti viene liberato insieme al materiale necrotico e al sangue. Questo flusso di leucociti dipende probabilmente da qualche sostanza che si libera durante il processo necrotico dell'endometrio. Per la presenza di questi leucociti, e forse anche per il contributo di altri fattori, l'utero, nel corso della mestruazione, diventa particolarmente resistente alle infezioni, anche se le superfici endometriali sono esposte; tutto questo ovviamente costituisce una funzione di difesa estremamente importante.

Regolazione del ciclo mensile. Interrelazioni tra ormoni ovarici e ormoni ipotalamo-ipofisari.

Dopo avere illustrato le principali variazioni che si manifestano nel corso del ciclo, si cerchera' di spiegare il meccanismo ritmico fondamentale che le determina.

L'ipotalamo secerne GnRH che stimola l'ipofisi anteriore a produrre LH e FSH. L'ipotalamo produce "ormomi liberatori" che controllano la secrezione della maggioranza degli ormoni dell'ipofisi anteriore dopo essere stati trasportati in questa regione ipofi'saria tramite il sistema portale ipotalamo-ipofisario. Nel caso delle gonadotropine interviene almeno un ormone liberatore ipotalamico, l'ormone liberatore delle gonadotropine (GnRH), il quale e' stato purificato e identificato come un decapeptide avente la seguente formula:
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Secrezione intermittente di GnRH dall'ipotalamo e liberazione pulsatile di LH dall'ipofisi anteriore.

L'ipotalamo secerne GnRH non di continuo, ma per periodi che durano da 5 a 25 min e che ricorrono ogni 1-2 ore. La curva inferiore nella Figura 81.9 mostra come vi sia una liberazione pulsatile di GnRH dall'ipotalamo associata alla ritmicita' dell'at-tivita' elettrica ipotalamica. Quando si infonde continuamente GnRH, in modo che esso sia disponibile senza avere le caratteristiche tipiche di una secrezione pulsatile, anche il suo effetto liberatore di LH e FSH dall'ipofisi anteriore viene annullato. Pertanto, per motivi ancora non noti, e' la natura pulsatile della secrezione di GnRH a rappresentare un prerequisito essenziale per la sua funzione.
La secrezione ciclica di GnRH provoca anche una produzione intermittente di LH ogni 90 min.

Centri ipotalamici per la liberazione di GnRH.

Responsabili della liberazione pulsatile di GnRH sono neuroni che si trovano principalmente nella regione mediobasale dell'ipo-talamo, in particolare nei nuclei arcuati. Si pensa, percio', che siano questi nuclei a controllare la maggior parte delle funzioni sessuali femminili, sebbene moderate quantita' di GnRH vengano secrete anche da altri neuroni, situati nell'area preottica dell'ipotalamo anteriore. Vari centri del sistema limbico trasmettono segnali ai nuclei arcuati, modificando sia l'intensita' sia la frequenza delle secrezioni fasiche di GnRH, il che puo' spiegare l'influenza che fattori psichici esercitano spesso sulla funzione sessuale femminile.

Effetti a feedback negativo di estrogeni e progesterone per inibire la secrezione di FSH e LH.

Gli estrogeni, in piccole quantita', hanno un potente effetto inibitorio sulla produzione di FSH e di LH. L effetto e' potenziato dall'eventuale presenza di progesterone, che pero', da solo, non e' molto efficace. Questi meccanismi a feedback avvengono principalmente attraverso un'azione diretta sull'ipofisi anteriore, coinvolgendo anche l'ipotalamo, ma in misura minore, con un'azione mirata a far diminuire la secrezione di GnRH, modificandone soprattutto la frequenza della produzione pulsatile.

L'inibina prodotta dal corpo luteo inibisce la secrezione di FSH e LH.

Oltre agli estrogeni e al progesterone, un altro ormone e' coinvolto nell'effetto a feedback negativo sulla secrezione di FSH e di LH. Questo ormone e' l'inibina prodotta dalle cellule della granulosa del corpo luteo, insieme con gli steroidi sessuali, e nel maschio dalle cellule di Sertoli dei testicoli (si veda la Figura 81.10). Nella femmina, come nel maschio, questo ormone inibisce la secrezione di FSH dall'ipofisi anteriore e, in misura minore, anche quella di LH. Si pensa percio' che l'inibina sia particolarmente importante nell'indurre la diminuzione della secrezione di FSH e di LH verso la fine del ciclo mestruale.
 

Effetto a feedback positivo degli estrogeni prima dell'ovulazione.

Il picco preovulatorio di LH

Per ragioni non completamente note, l'ipofisi anteriore secerne per quasi 1-2 giorni forti quantita' di LH a partire da 24-48 ore prima dell'ovulazione. Vi e' un picco preovulatorio di FSH, molto minore. Alcuni esperimenti hanno dimostrato che l'infusione di estrogeni nella donna per 2-3 giorni nella prima meta' del ciclo provoca una pronta accelerazione sia della crescita dei follicoli ovarici sia della secrezione ovarica degli estrogeni. In questa fase la secrezione sia di FSH sia di LH da parte dell'ipofisi anteriore viene all'inizio leggermente depressa; poi, improvvisamente, la secrezione di LH aumenta di 6-8 volte e quella di FSH di circa 2 volte. Il forte aumento di LH induce l'ovulazione. Non si conoscono le cause di questo brusco innalzamento della secrezione di LH. Esistono comunque alcune possibili spiegazioni, e cioe': (1) a questo punto del ciclo gli estrogeni possono esercitare un particolare effetto a feedback positivo che stimola la secrezione ipofisaria delle gonadotropine (si veda la Figura 81.10), in netto contrasto quindi con il normale effetto a feedback negativo che gli estrogeni hanno durante il resto del ciclo; (2) poiche' le cellule della granulosa dei follicoli cominciano a secernere piccole ma crescenti quantita' di progesterone all'incirca 1 giorno prima del picco preovulatorio di LH, e' stato anche ipotizzato che questa secrezione di progesterone possa essere il fattore scatenante l'aumento di secrezione di LH.
In assenza di questo normale picco preovulatorio di LH, l'ovulazione non puo' avvenire.

Oscillazione della regolazione a feedback del sistema integrato ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Finora e' stato esaminato quanto si conosce sulle interrelazioni esistenti tra le varie componenti del sistema ormonale femminile e quindi si puo' spiegare l'oscillazione del feedback che controlla la ritmicita' del ciclo. Sembra infatti che esso possa operare secondo la sequenza dei tre meccanismi che possiamo cosi' analizzare.
1. Nella fase postovulatoria si ha secrezione degli ormoni ovarici e depressione della produzione di gonadotropine. La parte del ciclo piu' facile a spiegarsi e' la fase postovulatoria, che intercorre tra l'ovulazione e l'inizio della mestruazione. Durante questo periodo il corpo luteo secerne grandi quantita' di progesterone e di estrogeni, nonche' di inibina. L'effetto combinato di questi ormoni e' un feedback negativo sull'ipofisi anteriore e sull'ipotalamo, che provoca una forte inibizione della secrezione sia di FSH sia di LH, facendone precipitare le concentrazioni plasmatiche ai livelli minimi, 3-4 giorni prima dell'inizio della mestruazione.
2. Fase della maturazione follicolare. Il corpo luteo, 2-3 giorni prima della mestruazione, regredisce e la secrezione
di estrogeni, progesterone e inibina scende a livelli molto bassi. L'ipotalamo e l'ipofisi anteriore vengono percio' liberati dall'inibizione a feedback di questi ormoni per cui dopo circa 1 giorno, piu' o meno quando comincia la mestruazione, la secrezione di FSH aumenta all'inarca di 2 volte, mentre alcuni giorni dopo l'inizio della mestrua-zione anche la secrezione di LH aumenta lievemente. Questi ormoni promuovono la maturazione di nuovi follicoli e il progressivo incremento della secrezione di estrogeni, che raggiunge un massimo circa 12,5-13 giorni dall'inizio del ciclo. Durante i primi 11-12 giorni di questa crescita follicolare la secrezione di FSH e di LH diminuisce leggermente per l'effetto dell'azione a feedback negativo esercitata principalmente dagli estrogeni sull'ipofisi anteriore. Poi all'improvviso si ha un aumento esplosivo della secrezione di LH e in misura minore di FSH, che costituisce il picco preovulatorio di queste due gonadotropine, cui segue l'ovulazione. 3. Il picco preovulatorio di LH e di FSH induce l'ovulazione. Dopo 11,5-12 giorni dall'inizio del ciclo, il declino della secrezione di FSH e di LH si arresta bruscamente. Si pensa a questo punto che l'alto livello di estrogeni (oppure l'avvio della secrezione di progesterone da parte dei follicoli) provochi, come si e' gia' detto, un effetto a feedback positivo principalmente sull'ipofisi anteriore, che induce un robusto e improvviso picco nella secrezione di LH e in misura minore di FSH. Qualunque ne sia la causa, questo improvviso eccesso di LH provoca l'ovulazione e la successiva tra-sformazione del follicolo deiscente nel corpo luteo. Il sistema ormonale da' inizio cosi' a un nuovo ciclo fino alla successiva ovulazione.

Cicli anovulatori. Cicli sessuali alla puberta'.

Se l'entita' del picco preovulatorio di LH non e' adeguata, l'ovulazione non avviene e si parla allora di ciclo "anovulato-rio". Le variazioni che caratterizzano il ciclo continuano, ma con alcune differenze. In primo luogo, la mancata ovulazione causa il mancato sviluppo del corpo luteo e di conseguenza viene meno, quasi del tutto, la secrezione di progesterone nella fase finale del ciclo. Inoltre, il ciclo e' piu' corto di parecchi giorni, ma il ritmo continua. e' quindi verosimile che il progesterone non sia strettamente necessario per il mantenimento del ciclo stesso, ma in sua assenza il ritmo viene alterato. I primi cicli all'inizio della puberta' sono di solito anovulatori, cosi' come avviene prima della menopausa, per periodi che vanno da parecchi mesi a vari anni, probabilmente perche', in queste condizioni, il picco di LH non e' abbastanza potente da provocare l'ovulazione.

Puberta' e menarca.

Il termine puberta' indica l'inizio della vita sessuale, mentre il termine menarca si riferisce alla comparsa della prima mestruazione. La puberta' e' causata da un graduale aumento della secrezione di gonadotropine da parte dell'ipofisi, che comincia verso gli 8 anni di eta' (Figura 81.11) e culmina di solito con l'inizio delle mestruazioni, tra gli 11 e i 16 anni di eta' (in media, 13 anni). Nella femmina, come nel maschio, l'ipofisi e le gonadi sono capaci di funzionare appieno anche nell'infanzia se sottoposte a stimoli adeguati. Ma, come anche avviene nel maschio e per ragioni ancora sconosciute, l'ipotalamo prima della puberta' non secerne GnRH in quantita' significative. e' stato dimostrato sperimentalmente che in questo periodo l'ipotalamo sarebbe perfettamente in grado di secernere questo ormone, ma manca ancora il segnale appropriato proveniente da altre aree cerebrali, necessario ad avviarne l'attivita' secretoria. Percio', si pensa oggi che la puberta' abbia inizio a seguito del raggiungimento della maturita' di qualche area dell'encefalo al di fuori dell'ipotalamo, forse in qualche nucleo del sistema limbico.

indice