Genetica medica, nozioni
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La genetica si occupa delle somiglianze e delle differenze ereditarie presenti Egli
individui di una determinata specie e si propone di analizzare i meccanisimi con
cui tali caratteristiche insorgono, si trasmettono e si mantengono in una popolazione.
Il materiale ereditario è contenuto nel nucleo delle cellule ed in particolare in
quelle strutture a filamento o ad ansa chiamate cromosomi. Le unità elementari dei
cromosomi sono i geni: essi sono costituiti da ac. desossiribonucleico ADN). La
molecola di ADN è un elemento polinucleotidico a peso molecolare altissimo; ogni
nucleotide è composto da acido fosforico, zucchero e di basi azotate. Queste ultime
sono di due tipi secondo la natura del loro nucleo: basi puriniche (adenina, guanina);
basi pirimidiniche (tiamina, citosina, uracile). La struttura di ogni nucleotide
dipende dalla natura delle basi che contiene: sono queste le responsabili della
«informazione genetica». I cromosomi nell'uomo sono in numero di 46,
disposti in 23 coppie analoghe (numero diploide). Gli elementi di ogni singola
coppia sono rispettivamente di origine paterna e materna. Alcuni caratteri
individuali dipendono dalla attività di un singolo iene. Si parla in questo casi
di carattere mendeliano semplice o monomerico. Quando un carattere
risulta dalla azione di più geni cooperanti si parla di eredità poligenica
o polimerica. Definiamo polifenia o pleiotropia quel fenomeno
per cui un gene influenza più caratteri. Si ha poliallelia quando un unico
e identico gene può avere tutta una gamma di espressioni dell'allele normale al
patologico Un individuo è omozigote per un carattere determinato quando il
gene corrispondente è presente sui due loci omologhi su una stessa coppia di cromosomi.
Se questi loci omologhi sono occupati da geni diversi fra loro, l'individuo è detto
eterozigote per quel carattere. In questo ultimo caso i geni sono anche detti alleli
o allelomorfi. Un gene è dominante se produce il suo effetto anche allo stato eterozigote.
In questo caso l'allelomorfo è definito recessivo. Recessivo è pertanto quel gene
che produce il suo effetto manifesto solo se presente in doppia dose ( omozigosi
recessiva).
MODALITÀ' DI TRASMISSIONE GENETICA
I cromosomi umani si dividono in 22 coppie di autosomi ed in una coppia
di cromosomi del sesso o gonosomi. Questa ultima coppia diversifica nei due
sessi. Mentre nella donna i due cromosomi del sesso sono uguali (cromosomi XX),
nel maschio oltre al cromosoma X ne esiste un altro, molto più piccolo, il
cromosoma Y. Detto questo in via di promessa, possiamo schematizzare le modalità
di trasmissione genetica. In definitiva i caratteri possono essere trasmessi mediante
geni situati sugli autosomi o sui gonosomi; inoltre possono essere
dominanti o recessivi.
Caratteri dominanti autosomici.
Caratteristiche della eredità dominante
- la tara è trasmessa direttamente dal padre o dalla madre del bambino senza salto
di generazione;
- un individuo tarato ha obbligatoriamente uno dei genitori tarati;
- una prole conta in media tanti individui tarati quanti indenni;
- i soggetti indenni non possono ritrasmettere la tara;
- i due sessi sono colpiti con ìa stessa frequenza.
Caratteri recessivi autosomici.
Caratteristiche dell'eredità recessiva
- i soggetti tarati sono nati da genitori tutti e due eterozigoti apparentemente
sani o eventualità eccezionale, da un soggetto omozigote tarato con un eterozigote
portatore;
- una prole conta in media il 25% di soggetti tarati;
- i due sessi sono ugualmente colpiti;
- è frequente la consanguineità dei genitori del soggetto tarato;
- la discendenza di soggetti tarati è generalmente sana, eccetto il caso di matrimonio
con un eterozigote apparentemente sano (raro).
Caratteri legati ai cromosomi del sesso.
Non
certo che il cromosoma Y abbia geni per caratteri particolari. Sembra dimostrata
invece l'esistenza solo di geni atti a dirigere lo sviluppo della mascolinità nell'embrione.
Pertanto quando si parla di caratteri legati ai cromosomi del sesso si allude a
caratteri portati sul cromosoma X. Ricordato che il cromosoma Y è molto più piccolo
del cromosoma X. è evidente che i due sessi non sono equivalenti in rapporto al
patrimonio genetico portato sui gonosomi. Se noi poniamo vicini, in un disegno schematico,
il cromosoma X e l'Y, vediamo che ognuno di essi può essere diviso in due segmenti:
l'uno ha l'omologo nell'altro cromosoma l'altro invece non ha omologo ed è chiamato
segmento impari o differenziale. Quando parliamo di geni propriamente legati al
sesso alludiamo a quelli situati sul segmento impari dell'uno o dell'altro cromosoma.
La peculiarità fondamentale di questo tipo di trasmissione è rappresentata dal fatto
che un gene portato sul segmento impari del cromosoma X si esprime nel fenotipo
anche se è recessivo, in quanto manca il corrispettivo allele dominante. In sintesi
possiamo dire che esistono geni trasmessi dall'X e dall' Y (eccezionalmente) situati
rispettivamente sul segmento omologo o su quello impari. A loro volta essi possono
essere dominanti o recessivi. Si conoscono ormai circa un centinaio di caratteri
dovuti a geni presenti sul segmento impari del cromosoma X. I più importanti sono:
l'emofilia A e B, il protan ed il deutan (daltonismo), il difetto in C-6PD, la distrofia
muscolare progressiva tipo Duchenne, il gruppo sanguigno Xg, alcune forme di agammaglobulinemia
congenita. La più tipica di queste malattie e l'emofilia. Il gene patologico si
esprime solo nel maschio emizigote. Nella donna il gene, portato su uno dei cromosomi
X è mascherato dall'alide normale dominante, presente sull' altro cromosoma X. Una
portatrice trasmette il gene patologico a metà delle figlie (che diventano a loro
volta portatrici) e a metà dei figli (che diventano malati). L'emofilico non dà
la malattia ai figli maschi, in quanto non trasmette loro il cromosoma X portatore
della tara. Egli trasmette invece il cromosoma X tarato a tutte le figlie,
che pertanto risulteranno portatrici.
Variabilità degli effetti genici.
Una malattia
genetica non sempre si esprime allo stesso modo anche se il difetto di base è identico
in tutti gli individui che lo posseggono. Ciò vuol dire che il gene si lascia influenzare
o da altri geni (interazione genica) o da fattori esogeni (ambiente). La variabilità
dell 'esatto effetto genico viene definita con due termini, ormai di uso comune:
la penetranza e l espressività. Noi invochiamo il concetto di penetranza quando
un gene determinato manifesta i suoi effetti in alcuni individui e non in altri.
Un gene dominante, con espressione fonotipica in tutti gli individui che lo posseggono,
ha 100% di penetranza. Esistono malattie dominanti (geni deboli) in cui solo alcuni
individui possessori del gene hanno manifestazioni apparenti. Il fenomeno della
non penetranza è palese nel cosiddetto salto di generazione.Mentre il concetto di
penetranza è quantitativo quello di espressività e qualitativo, si riferisce cioè
alla intensità delle manifestaz. a sua volta l'intensità delle manifestazioni può
essere modificata da fattori ambientali, condizioni di vita, per cui l'espressione
di un gene è un compromesso tra la sua varietà allelica e le circostanze esterne.
FARMACOGENETICA
La farmacogenetica studia le risposte atipiche ai farmaci determinate da un
difetto genetico, quasi sempre di natura enzimatica. Ormai si conosce un buon numero
di queste risposte e precisamente:
a) all'acqua ossigenata negli individui acatalasici;
b) alla primachina ed a numerose altre sostanze negli individui con carenza di G-6PD
(favismo ed altri tipi di anemie emolitiche);
c) alla succinilcolina negli individui con carenza di pseudocolinesterasi (apnea
prolungata);
d) all'isoniazide negli individui con carenza di un enzima idrazideacetilante (polineurite).
Si tratta di un capitolo nuovo e molto interessante della moderna genetica che ha
permesso la comprensione di tante reaz. abnormi ai farmaci e ad altre sostanze ed
ha conseguentem. condotto ad una adeguata profilassi.
CITOGENETICA
Le scoperte degli ultimi 20 anni non solo hanno permesso di stabilire che il
numero dei cromosomi umani è di 46 e non di 48, come sostenuto per tanti decenni,
ma hanno consentito di costruire delle carte cromosomiche normali, i cosiddetti
cariotipi. Non è possibile riferire sui dettagli di tecnica. Basti dire che la coltura
dei linfociti, ottenuti dal sangue periferico, l'aggiunta in vitro della fitoemoagglutinina
che stimola le mitosi, l'uso della colchicina che blocca le mitosi in metafase,
l'impiego dello shock ipotonico che permette lo sparpagliamento dei cromosomi hanno
consentito alla fine di fotografare le piastre metafisiche, di ritagliare i cromosomi,
di accoppiarli e di ordinarli a seconda della loro lunghezza e della posizione
del centrometro. La conoscenza del cariotipo normale ha portato, come ovvia conseguenza,
a individuare una insospettata patologia cromosomica. Le aberrazioni cromosomiche
sono dovute a variazioni di numero o ad alterazioni di struttura. Le variazione
di numero si definiscono eteroploidie Cellule con un cromosoma in più sono chiamate
trisomiche, con un cromosoma in meno monosomiche. Le alteraz. strutturali sono di
tipo qualitativo, come le delezioni, le traslocazioni, i cromosomi ad anello, ecc.
Le alterazioni di tipo numerico sono dovute a non-disgiunzione. Si tratta di un
errore che si verifica alla meiosi per cui due cromosomi di una coppia migrano in
una sola delle due cellule' figlie: pertanto, una cellula gametica avrà un cromosoma
sovrannumerario, l'altra ne avrà uno in meno. Le principali alterazioni autosomiche
a cui corrisponde uno specifico quadro clinico sono: la trisomia 21 o Sindrome
di Down o mongolismo (frequenza: 1:600 nascite), la trisomia 18 o
Sindrome di Edward; trisomia 13 o Sindrome di Patau.
Fra le anomalie dei cromosomi del sesso da ricordare la S. Di Tumer (45,
X0) presenta aspetto femmineo, aplasia ovarica con amenorrea primaria ed altre malformazioni
: pterigio, gomito valgo, malformazioni cardiache, bassa statura, tasso elevato
di gonadotropine ipofisarie e di 17 Ketosteroidi urinari.
Fenotipo femminile, sesso nucleare maschile. Sindrome di Klinefelter (47,
XXY) con aspetto eunucoide, ginecomastia, ipoplasia testicolare, assenza di spermatogenesi.
Fenotipo ma, sesso nucleare femminile.
La combinazione Y0 sembra letale. La sindrome del triplo X è rarissima ma documentata.
L'ermafroditismo vero è forse la conseguenza di un mosaico XX eXY.
LA GENETICA NELLA PRATICA CLINICA
Al medico pratico corre l'obbligo di avere sufficienti cognizioni nel campo
della genetica umana, anche perché si può trovare nella condizione di dover dare
suggerimenti di fronte a casi di malattie apparentemente ereditarie. Dei numerosi
quesiti che possono essere posti quello diagnostico ha un ruolo preminente. Partendo
da una anamnesi la più accurata possibile ogni medico deve essere in grado di costruire
un albero genealogico. Il consiglio genetico vero e proprio deve essere però formulato
dall'esperto, dato che implica notevoli responsabilità in molti casi.
In tema di diagnosi precoce è opportuno ricordare che anche in Italia sono entrati
nell'usoscreenings neonatali sistematici per quelle malattie metaboliche definite
come errori congeniti del metabolismo (fenilchetonuria, galattosemia, omocistinuria,
tirosinosi, ecc.) per le quali una dieta appropriata, precocemente istituita,
può impedire ogni manifestazione clinica . Negli ultimi tempi sta acquistando sempre
maggior importanza la diagnostica prenatale. Mediante amniocentesi ( 15' settimana
di gestazione) è possibile ottenere liquido amniotico sufficiente per allestire
colture cellulari che permetteranno la diagnosi sia di cromosomopatie che di un
buon numero di malattie metaboliche congenite.
GLOSSARIO GENETICO
Alleli: Geni diversi che occupano loci omologhi su una coppia di cromosomi.
Autosomi. I cromosomi umani sono 46. Due si essi sono chiamati gonosomi (XY
nel maschio. XX nella femmina). Gli altri 44 hanno il no me di autosomi.
Chimera. E' un individuo che contiene cellule derivate da due diversi zigoti
(gemelli dizigoti).
Consanguineità. Consanguinei sono quegli individui che hanno almeno un antenato
in comune.
Cromatina sessuale. 1 nuclei delle cellule somatiche nella femmina normale
contengono, attaccato alla membrana, un corpuscolo ipercolorabile: il corpuscolo
cromatinico o corpo di Barr. Esso è l'espressione morfologica del cromosoma X inattivato
della coppia (in accordo con l'ipotesi di Lyon).
Cromosomi. Sono strutture filiformi o ad ansa intensamente colorabili componenti
del nucleo cellulare. In modo molto generico i cromosomi possono essere definiti
come gruppi di geni disposti in modo lineare. Crossing-over- E' lo scambio di materiale
genetico fra due cromosomi omologhi che avviene alla meiosi.
DNA (acido desossiribonucleico). Il DNA rappresenta la base molecole della
eredità. E componente essenziale del nucleo cellulare. Le molecole del DNA sono
composte di nucleotidi disposti a forma di catena. Ogni nucleotide contiene una
base organica (adenina, guanina, timina, eitosina), uno zucchero (desossiriboso)
e un fosfato. La natura specifica del gene è determinata dalla specifica sequenza
delle coppie di basi nella molecola di DNA.
Dominante. E' quel carattere (gene) che ha un effetto riconoscibile anche
allo stato eterozigote. La dominanza irregolare o semidominanza viene chiamata in
causa quando l'effetto non è palese nella totalità dei casi.
Emizigote-
E' il maschio per quei caratteri portanti sul segmento impari del cromosoma X e
per il quale manca il corrispettivo allele. L'emizigosi si può verificare anche
quando l'allele manca per una aberrazione cromosomica (delezione).
Eredità diaginica. E' quella che si trasmette da parte di una donna portatrice
di un carattere recessivo portato sul cromosoma X. Metà dei figli maschi ricevono
il carattere.
Eredità oloandrica. E' quella per cui un carattere passa da un maschio a
tutti i maschi della discendenza, essendo legato al cromosoma Y.
Espressività. E' il grado delle manifestazioni presenti nel fenotipo.
Eterozigote. E' un individuo in cui due loci omologhi di una coppia di cromosomi
sono occupati da due diversi alleli.
Farmacogenetica. Capitolo della genetica che studia le reazioni atipiche
ai farmaci dovuta a cause genetiche.
Fenocopia. E' una alterazione del fenotipo apparentemente attribuibile a
causa genetica ed invece dovuta a fattori esogeni (chimici, fisici, virali).
Fenotipo. E' l'insieme delle caratteristiche individuali dovuta alla azione
combinata dei fattori genetici e di quelli ambientali.
Gameti. Sono le cellule gaminali mature che hanno un corredo cromosomico
aploide (23 cromosomi).
Geni. Sono le unità elementari che formano i cromosomi. Sono costi miti da
molecole di DNA. Il numero dei geni dell'uomo è ignoto, probabilmente si aggira
sui 100 mila.
Genoma. E' l'insieme dei geni presenti sui cromosomi della cellula germinale
matura (corredo aploide).
Genotipo. E' il complesso dei geni di un organismo.
Letale (gene). E' un gene mutante che porta costantemente a morte l'indivi¬duo
che lo possiede prima dell'età riproduttiva.
Locus. E' il posto di un cromosoma occupato da un gene. Locus e gene nell'uso
comune sono considerati sinonimi.
Meiosi. E quel processo di divisione cellulare per cui da precursori diploidi
si formano gameti di corredo cromosomico aploide.
Mosaico. E' un individuo in cui esistono cellule a diverso genotipo. A differenza
delle chimera le cellule derivano da un unico zigote.
Mutazione. E' la brusca comparsa di un carattere nuovo in un individuo i
cui ascendenti ne erano privi e che viene trasmesso ai discendenti. Si parla di
mutazione puntiforme quando muta un singolo gene. .
Non-disgiunzione. E' quel fenomeno abnorme che avviene alla meiosi per cui
i due elementi di una coppia di cromosomi non segregano regolarmente ma rimangono
uniti. E' questo il meccanismo che porta alle aberrazioni cromosomiche per variazione
di numero.
Penetranza. E' quel fenomeno per cui un gene dà manifestazioni apparenti.
Pari iamo di non-penetranza quando un gene non si esprime nel fenotipo. Alcuni geni
hanno alta, altri bassa penetranza.
Pleiotropismo. Pleiotropico o polifenico è quel gene che determina più caratteristiche.
Poligenia. Un carattere è poligenico se dovuto non ad un singolo gene (monomeria)
ma alla azione cumulativa di più geni (come la statura, la voce, ecc.).
Probando (o candidato). E' quell'individuo di un ceppo familiare di cui inizia
una indagine genetica.
Recessivo. E' quel gene che determina un effetto apparente solo allo stato
di omozigosi.
Trisomia. E' quella aberrazione cromosomica per cui ad una coppia di cromo¬somi
se ne aggiunge uno soprannumerario (per es. trisomia 21 del mongolismo).
Zigote. E' la cellula diploide risultante dalla unione del gamete aploide
maschile e di quello femminile.
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