Infezioni dell'apparato muscoloscheletrico da staphylococcus aureus

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ESEMPIO DI CASO CLINICO

Una paziente di 45 anni, di origine brasiliana, di professione ballerina cubista nelle discoteche, giunge alla ns osservazione per febbre elevata con puntate sui 39,5°C e brivido scuotente. Effettua subito 3 emocolture che documentano infezione da gram positivo, identificato in Staphylococcus Aureus non meticillino resistente, leucocitosi neutrofila,VES e PCR elevatissime - La paziente era stata trattata in prima battuta con ciproxin da 200 mg per vie endovenosa, b.i.d. Da premettere che oltre alla febbre, la paziente presentava impotenza funzionale alla deambulazione e dolore intenso in regione glutea di destra ed ai punti trigger di Vallaeix in sede lombosacrale. All'RX torace versamento pleurico sinistro. La paziente ha eseguito un'indagine RX della colonna lombare che ha evidenziato un'erniazione del disco tra L5-S1. La sintomatologia algica e la febbre sono ricomparse ed è stato necessario sottoporre la paziente a nuovi controlli. Stavolta l'indagine TC della colonna Lombosacrale con m.d.c. ha messo in evidenza una raccolta ascessualizzata del muscolo ileo-psoas.

La paziente, alla luce del referto dell'emocoltura, ha effettuato terapia con benzatin-penicillina, con discreto successo terapeutico. E' stata inoltre contemplata l'ipotesi di un drenaggio chirurgico dell'ascesso, successivamente non attuato per miglioramento e risoluzione dell'infezione col solo trattamento antibiotico.

Definizione di infezione da Stafilococchi

S. aureus è la causa più comune dell'osteomielite acuta degli adulti e una delle cause più importanti nei bambini. L'osteomielite acuta si sviluppa come risultato o di una disseminazione ematogena a livello delle ossa (soprattutto a carico di ossa danneggiate) o per estensione diretta da un focolaio contiguo d'infezione. Le sedi più comuni di osteomielite ematogena stafilococcica negli adulti sono i corpi vertebrali; nei bambini sono più spesso colpite le metafisi delle ossa lunghe, riccamente vascolarizzate in questa fascia d'età. L'osteomielite acuta negli adulti di solito si presenta con sintomi generali e con dolore a livello dell'area interessata; spesso tali sintomi si sono andati sviluppando nel corso di parecchie settimane o mesi, ma in assenza di segni di localizzazione la diagnosi può non essere facile. La leucocitosi e l'innalzamento della velocità di eritrosedimentazione (VES) sono i dati di laboratorio chiave per la diagnosi. La batteriemia può essere dimostrabile o non esserlo. è di solito curativa una terapia antibiotica per via parenterale della durata di 4-6 settimane. S. aureus è anche una causa importante dell''osteomielite cronica, che si sviluppa nella sede di precedenti interventi chirurgici, di traumi o di zone devascolarizzate. Rispetto alla rapidità di progressione di molte infezioni sostenute dallo S. aureus, l'osteomielite cronica stafilococcica può essere sorprendentemente torpida; l'infezione può essere asintomatica per anni o anche decadi, per riaccendersi spontaneamente e causare dolore, formazione di tragitti fistolosi e secrezione purulenta. La radiografia della zona interessata dimostra la distruzione ossea.

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L'eziologia stafilococcica dell'infezione viene stabilita nel migliore dei modi mediante biopsia e coltura del tessuto osseo, dal momento che la coltura del materiale superficiale o delle secrezioni dei tramiti fistolosi può fornire risultati fuorvianti. Il trattamento prevede la rimozione chirurgica dell'osso necrotico seguita da una prolungata terapia antibiotica. Una forma particolare di osteomielite è quella associata a protesi articolari o a sistemi di fissaggio ortopedici interni o esterni.

Gli aspetti cardine dell'infezione di una protesi sono il dolore, la febbre, la tumefazione e la riduzione della motilità. La radiografia può suggerire un allentamento della protesi, spesso come una zona di radiotrasparenza a livello dell'interfaccia tra l'osso e il cemento. L'osteomielite da S. aureus associata a una protesi raramente può essere curata dai soli antibiotici. L'indicazione assoluta alla rimozione della protesi si realizza quando vi siano segni clinici di sepsi, una batteriemia persistente o l'evidenza clinica e radiologica di alterazione strutturale della protesi. L'infezione di un dispositivo di fissaggio sostenuta dallo S. aureus ne richiede la rimozione, anche se questa procedura viene frequentemente ritardata abbastanza a lungo da consentire la guarigione della frattura recente. Non sono rare le recidive tardive a distanza dall'apparente guarigione clinica. Talvolta, qualora si ritenga che la rimozione delle strutture meccaniche sia una misura troppo aggressiva per un determinato paziente, si ricorre alla strategia di procedere alla soppressione microbica con antibiotici orali dopo un ciclo di terapia per via parenterale. S. aureus è una delle cause principali dell'artrite settica negli adulti. I fattori predisponenti comprendono l'uso di sostanze psicotrope per via parenterale, l'artrite reumatoide, l'uso di steroidi per via sistemica o intrarticolare, i traumi penetranti e il fatto che le articolazioni siano state precedentemente danneggiate da traumi o da altre patologie. Le articolazioni più frequentemente interessate sono le ginocchia, le anche e le articolazioni sacroiliache.

Oltre alla terapia antibiotica parenterale, per la guarigione è necessaria o l'esecuzione di ripetute aspirazioni articolari - avendo come obiettivo la sterilizzazione dello spazio articolare, la riduzione dei leucociti nell'aspirato articolare e l'evitare che si accumuli nuovo liquido - oppure lo sbrigliamento e la pulizia dell'articolazione, a cielo aperto o per via artroscopica, con posizionamento di un drenaggio. Se l'articolazione infettata da S. aureus non viene adeguatamente drenata, vi è un serio rischio di perdita permanente della funzione. S. aureus è anche la causa più comune della borsite settica. L'infezione da S. aureus del muscolo (piomiosite) è relativamente rara nei climi temperati. L'ascesso dello psoas rappresenta l'eccezione principale. Il muscolo psoas viene infettato o per via ematogena o per estensione diretta a partire da un focolaio di osteomielite vertebrale; il risultato dell'infezione è la comparsa di dolore all'estensione dell'anca e di febbre. Anche se in passato rappresentava una delle cause di febbre di origine sconosciuta, oggi è abbastanza facile da diagnosticare grazie alla TC e alla RM. Gli ascessi dello psoas a volte sono accessibili per il drenaggio mediante catetere percutaneo; altrimenti, è necessario ricorrere al drenaggio chirurgico. Per ragioni che ancora non sono state chiarite, la maggior parte dei casi di piomiosite stafilococcica si verifica nei tropici (piomiosite tropicale); negli Stati Uniti la piomiosite viene osservata più spesso in pazienti con altre patologie concomitanti come il diabete mellito, l'alcolismo, o neoplasie ematologiche, nonché nei soggetti sottoposti a terapia immunosoppressiva.

DIAGNOSI DELLE INFEZIONI STAFILOCOCCICHE

La diagnosi dell'infezione da S. aureus è generalmente chiara e si basa sull'isolamento del microrganismo o dal materiale purulento o da un fluido corporeo normalmente sterile. S. aureus, anche quando cresce solo da una singola emocoltura, non dovrebbe essere mai considerato un contaminante, fatta eccezione per circostanze molto particolari. I campioni non richiedono particolari terreni di trasporto per preservare la vitalità di questo microrganismo. La colorazione di Gram del materiale purulento proveniente da un ascesso stafilococcico invariabilmente evidenzia un elevato numero di neutrofili e di cocchi intra- ed extracellulari, che possono essere singoli o disposti in coppie, in corte catenelle, in tetradi o in grappoli. S. aureus cresce facilmente nei terreni standard di laboratorio come l'agar sangue e l'agar cioccolato. Le colonie che sono catalasi-positive e coagulasi- o termonucleasi-positive possono essere identificate su base presuntiva come S. aureus. Oggi sono disponibili molti kit commerciali per l'identificazione dei cocchi Gram-positivi, generalmente affidabili per l'identificazione di S. aureus. La diagnosi delle intossicazioni stafilococciche può essere più difficile, potendo basarsi interamente su dati clinici (per es., la diagnosi di TSS). Il contributo del laboratorio può essere di conferma - per esempio, la dimostrazione della sieroconversione nei confronti della TSST-1 in seguito a una malattia con caratteristiche compatibili, la dimostrazione della produzione di tossina in vitro da parte di un ceppo isolato da un paziente, oppure la rilevazione delle enterotossine stafilococciche in un campione di cibo.

TERAPIA DELLE INFEZIONI STAFILOCOCCICHE

Gli elementi essenziali della terapia delle infezioni stafilococciche sono il drenaggio delle raccolte purulente, la rimozione del tessuto necrotico, la rimozione dei corpi estranei e la somministrazione degli agenti antimicrobici. L'importanza di un adeguato drenaggio non potrà essere mai sottolineata abbastanza; per ottenere la guarigione, tutti gli ascessi stafilococcici devono essere drenati, fatta eccezione per quelli più piccoli. Per quanto riguarda le infezioni della cute e dei tessuti molli, talvolta è sufficiente il drenaggio chirurgico per ottenere la guarigione. è quasi impossibile eradicare l'infezione da S. aureus in presenza di un corpo estraneo, come per esempio un materiale protesico ortopedico, un catetere intravascolare o altri dispositivi, oppure un pacemaker. Solo in circostanze straordinarie si dovrebbe tentare di curare queste infezioni senza la rimozione o la pulizia chirurgica del materiale estraneo. Resistenza agli antimicrobici L'incessante diffusione della resistenza antibiotica tra i ceppi di S. aureus è una delle grandi sfide che si trovano a fronteggiare oggi i modici. La resistenza alla penicillina mediata dalle beta-lattamasi è stata ridotta negli anni dall'introduzione della penicillina G nella pratica clinica, nel 1941. Quando, negli anni '50, divennero disponibili altri antibiotici (il cloramfenicolo, le tetracicline, i macrolidi, gli aminoglicosidi), anche nei loro confronti emerse rapidamente la resistenza. La resistenza alla penicillina nello S. aureus è dovuta alla produzione di beta-lattamasi, una serina peptidasi che degrada enzimaticamente l'anello beta-lattamico della penicillina, inattivando di conseguenza il farmaco. La beta-lattamasi è correlata alle proteine leganti la penicillina (penicillin-binding proteins, PBP), un gruppo di transpeptidasi che catalizzano le tappe terminali dell'assemblaggio del petidoglicano. Lo S. aureus meticillino-sensibile (methicillin-sensitive S. aureus, MSSA) produce 4 PBP, tutte inibite dagli antibiotici β-lattamici, tre delle quali sono essenziali per la moltiplicazione batterica. Contrariamente alle beta-lattamasi dei microrganismi Gram-negativi, alcune delle quali sono più attive contro le cefalosporine che contro le penicilline, le β-lattamasi stafilococciche sono principalmente delle penicillinasi. La loro trascrizione è indotta dalla presenza di molecole beta-lattamiche nell'ambiente. Oggi, tutti i ceppi di S. aureus, con poche eccezioni, producono beta-lattamasi. La meticillina, la prima penicillina semisintetica resistente alle beta-lattamasi, è stata introdotta in terapia nel 1960; l'anno immediatamente successivo è stato isolato un ceppo di S. aureus meticillino-resistente (methicillin-resistant strain of S. aureus, MRSA). In anni recenti è aumentata sensibilmente la percentuale di ceppi meticillino-resistenti di S. aureus isolati negli ospedali americani, una tendenza che è stata innescata dall'uso indiscriminato degli antibiotici. In alcuni istituti di cura terziaria, più del 40% dei ceppi di S. aureus è oggi resistente alla meticillina, anche se per lo più la percentuale di ceppi resistenti è pari al 5-10%. Rimane raro lo stato di portatore di ceppi di MRSA acquisiti in comunità, fatta eccezione per certi gruppi a elevato rischio come i tossicodipendenti per via iniettiva. Il metodo più accurato per determinare la meticillino-resistenza è il test standardizzato su agar. La meticillino-resistenza classica è codificata dal determinante della meticillino-resistenza (mec), un segmento di DNA di 30-50 kb, simile a un trasposone, che è presente nei ceppi MRSA e assente in quelli MSSA. Il gene mecA, che risiede sul mec, codifica una variante di PBP chiamata PBP2'o PBP2a. La PBP2' ha un'affinità ridotta per gli antibiotici β-lattamici ed è in grado di sostituire le PBP essenziali se queste sono state inattivate dai beta-lattamici. I ceppi MRSA sono resistenti all'azione di tutti gli antibiotici beta-lattamici, compresi le penicilline, le cefalosporine e i carbapenemici. Questi ceppi tendono a essere resistenti anche alla maggior parte degli altri antibiotici, più spesso perché sono portatori di estesi plasmidi di coniugazione che sono depositati di determinanti per la resistenza multipla. Rimangono uniformemente sensibili alla vancomicina, anche se presto potrebbe comparire anche la resistenza ai glicopeptidi: il trasferimento di questa resistenza da Enterococcus faecalis a S. aureus è stata dimostrata in laboratorio. Un ulteriore meccanismo è responsabile del fenotipo della resistenza borderline alla meticillina (il cosiddetto fenotipo di resistenza borderline, o BORSA): l'iperproduzione di b-lattamasi. Questi ceppi non possiedono il gene mecA e sono uccisi dall'oxacillina ai livelli utilizzati nel test standard su agar per la determinazione della meticillino-resistenza. Le infezioni da BORSA possono probabilmente essere trattate efficacemente con dosaggi elevati di penicilline semisintetiche. Scelta degli antibiotici Anche se la maggior parte dei ceppi patogeni di S. aureus è resistente alla penicillina, lo sviluppo di penicilline e di cefalosporine resistenti alle b-lattamasi ha consentito a questa classe di antibiotici di mantenere la loro utilità per il trattamento delle infezioni da S. aureus. La nafcillina e l'oxacillina, entrambe penicilline resistenti alle b-lattamasi, sono i farmaci di scelta per il trattamento parenterale delle infezioni gravi da stafilococco. La penicillina rimane il farmaco di scelta per le infezioni sostenute da organismi sensibili. Anche l'associazione farmacologica costituita da una penicillina più un inibitore delle β-lattamasi è efficace, ma è meglio riservarla per il trattamento delle infezioni miste. I pazienti allergici alla penicillina possono, in genere, essere trattati con una cefalosporina, ma si dovrebbe prestare grande cautela nei soggetti che in risposta alla penicillina abbiano presentato l'anafilassi. Tra le cefalosporine, vengono preferiti gli agenti appartenenti alla prima generazione (come la cefazolina) per ragioni relative al costo, all'efficacia e all'estensione dello spettro d'azione. La migliore alternativa per la somministrazione parenterale è rappresentata dalla vancomicina. La dicloxacillina e la cefalexina sono raccomandate per il trattamento delle infezioni minori o per la continuazione della terapia. Sono disponibili anche diversi altri agenti che possono essere utilizzati nella terapia dei ceppi sensibili. Nella maggior parte delle situazioni cliniche non si ottiene alcun significativo beneficio trattando le infezioni da S. aureus con più farmaci nei confronti dei quali il microrganismo sia sensibile. è stato dimostrato che, in vitro, l'associazione aminoglicoside/β-lattamico è sinergica e che accelera la sterilizzazione del sangue nell'endocardite. Conseguentemente, la terapia per la setticemia da S. aureus viene spesso effettuata con questa combinazione per un breve periodo iniziale (di solito 5-7 giorni) - una strategia che gli Autori condividono. In seguito, la tossicità dell'aminoglicoside non può essere giustificata sulla base dei dati disponibili. L'uso della rifampicina in associazione con un antibiotico beta-lattamico (o con la vancomicina) determina, talvolta, la sterilizzazione di sedi di infezioni altrimenti refrattarie, in particolare di quelle in cui siano coinvolti corpi estranei o tessuto non vascolarizzato; i risultati possono essere sorprendentemente positivi. Ciò nonostante, l'uso della rifampicina per il trattamento delle gravi infezioni da S. aureus non è raccomandato di routine, a causa della potenziale tossicità aggiuntiva e del teorico antagonismo antibiotico. La rifampicina va riservata alla terapia delle infezioni refrattarie, di solito non operabili, e non andrebbe mai somministrata come monoterapia, dal momento che questa modalità di somministrazione conduce rapidamente allo sviluppo di resistenza. Via di somministrazione e durata della terapia A causa della scarsa biodisponibilità o tollerabilità della maggior parte degli agenti antistafilococcici orali, per il trattamento delle infezioni che richiedono il raggiungimento di elevate concentrazioni antibiotiche si dovrebbe utilizzare la via parenterale, per esempio nelle infezioni endovascolari, nelle infezioni di tessuti scarsamente vascolarizzati e nelle infezioni del sistema nervoso centrale. Data la capacità dello S. aureus di aderire all'interno dei vasi e ai tessuti danneggiati o devitalizzati, per trattare le infezioni batteriemiche vanno usati dosaggi elevati ( 12 g di nafcillina al giorno). Quando è necessario raggiungere delle elevate concentrazioni di antibiotici nel siero per produrre adeguate concentrazioni a livello dei tessuti (come nell'endocardite e nell'osteomielite), deve essere utilizzata per l'intera durata del trattamento la via parenterale. La terapia con farmaci per via orale può essere sufficiente per il trattamento delle infezioni non batteriemiche e nelle quali non sia richiesto il raggiungimento di concentrazioni elevate di antibiotici (cioè infezioni della cute, dei tessuti molli e delle vie respiratorie superiori). Con la significativa eccezione della setticemia e dell'osteomielite, la durata della terapia per S. aureus può essere individualizzata sulla base della gravita della malattia, dello stato immunitario dell'ospite e della risposta al trattamento. Poiché gli antibiotici penetrano scarsamente all'interno dell'osso, il trattamento dell'osteomielite acuta negli adulti richiede 4-6 settimane di terapia parenterale, stabilendo l'effettiva durata in base alla vascolarizzazione della sede dell'infezione e alla risposta al trattamento.


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