Condizione di incremento della bilirubina

Aggiornamento per il medico pratico

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La colangite acuta
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Prima domanda che il medico pratico si deve porre:
"Vi e' un incremento di un'iperbilirubinemia diretta o indiretta?" Nel primo caso si tratta di una bilirubina "coniugata" con acido glucuronico che e' passata per il filtro epatico e che puo' ritrovarsi nelle urine dove dona il colore "marsala"; questi valori elevati orientano verso una patologia epatica o extraepatica; viceversa l'ittero a bilirubina indiretta orienta verso condizioni di emolisi (cfr anemie emolitiche) oppure verso condizioni in cui il polo biliare dell'epatocita non e' in grado di assorbire i prodotti della degradazione dell'emoglobina, durante il catabolismo del globulo rosso (emocateresi).  Classicamente un ittero improvviso (vedi foto a fianco) e' espressione di un blocco dell'escrezione della bile come per es. nel tumore della testa del pancreas, quale segno iniziale della neoplasia che, espandendosi, blocca lo scarico della via biliare nel suo tratto intrapancreatico.    Lo stesso dicasi per la calcolosi della via biliare o per i tumori dello sfintere di Oddi. In questi casi l'ittero e' meccanico, dovuto cioe' ad una causa extraepatica di blocco dello scarico della bile.

Ma esistono altre condizioni patologiche in cui la bilirubina si impenna, come appresso meglio riportato. Oppure delle condizioni innocenti, come la sindrome di Gilbert, in cui, durante il digiuno, la bilirubina indiretta si impenna per un difetto della captazione della bilirubina. Alterazioni in una fase qualsiasi del metabolismo della bilirubina possono causare ittero piu' marcato di quello fisiologico.

Bilirubina diretta

Valori normali inferiori a 0.2mg/100ml.
Valori superiori al normale possono essere determinati da cirrosi epatica, da epatite tossica, da infezioni gravi, da neoplasie epatiche, da toxoplasmosi, da uso di contraccettivi, di citostatici, di tetraciclina (antibiotici), di antinfiammatori non cortisonici, di steroidi.

Bilirubina indiretta

Valori normali inferiori a 1mg/100ml.
Valori superiori al normale possono essere determinati da anemia emolitica, da anemia perniciosa, da ematomi, da emorragie gastrointestinali, da ipertiroidismo, da malattia di Gilbert, da interventi diretti a ridurre la anomala pressione dovuta a un eccesso di liquido (liquido cerebrospinale, sangue), da uso di steroidi, da rifampicina (farmaco antibatterico usato nella terapia della tubercolosi).L'aumento della bilirubina plasmatica oltre il valore di 3-4 mg/dl conferisce alla cute e alle sclere un colorito giallastro, definito ittero. e' il caso dell'ittero emolitico, mentre nell'ittero da ritenzione apprezziamo una quantita' diminuita di bilirubina.

Potenziali alterazioni nelle varie fasi del metabolismo della bilirubina

Aumento della produzione di bilirubina per un incremento del rilascio di EME dalle emazie:
-emolisi da incompatibilita' Rh. da incomepatibilita' ABO e da altre incompatibilita' minori tra i gruppi sanguigni
-aumento della fragilita' degli eritrociti nella sferocitosi congenita, nelle ellissocitosi ereditaria, nella policitemia, nei difetti enzimatici delle emazie quali carenza di glucosio-6-fosfato, di piruvato chinasi e di esosochinasi
-ematoma capsulato

La ridotta captazione di bilirubina da parte degli epatociti puo' essere causata da ipotiroidismo o dalla presenza di ormoni gestazionali che possono inibire la captazione di bilirubina ad opera della membrana epatocitaria.


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La tiroxina e' importante per la funzione della membrana plasmatica del legato. La riduzione della quantita' di bilirubina legata alle proteine sieriche determina aneli essa una ridotta captazione da parte degli epatociti. Questo puo' essere dovuto ad ipoalbuminemia ad ipoproteinemia generalizzata o al legame di farmaci con queste proteine, quali sulfonamidi, salicilati, eparina e caffeina. Le anomalie del legame intracellulare o dell'immagazzinamento della bilirubina negli epatociti sono rare ed includono la carenza o le alterazioni della glutatione-S-transferasi (GST), la proteina di legame intracellulare primaria per la bilirubina. La sindrome di Rotor rappresenta una carenza di immagazzinamento intracellulare di bilirubina e si caratterizza per iperbilirubinemia diretta ed indiretta in assenza di emolisi e di alterazioni degli enzimi epatici. Il quadro istologico del fegato e' normale, si osserva un incremento dei livelli miliari di copro porfirina, soprattutto di tipo III secondario a disfunzione biliare. Il trattamento non e' indicato in quanto non vi sono morbilita' o mortalita' associate Mancata coniugazione della bilirubina negli epatociti. All'interno di questi ultimi la bilirubina viene coniugata con l'acido glicuronico ad opera della bilirubina-UDP-glicoronil transferasi (BGT) con formazione di bilirubina mono o biglucoronide.  Una riduzione dell'attivita' della BGT si osserva nella sindrome di Gilbert con conseguente aumento benigno dei livelli sierici di bilirubina soprattutto dopo eventi stressanti quale una malattia virale.  La sindrome di Crigler-Najjar si caratterizza per l'assenza della BGT con conseguente severa iperbilirubinemia ed effetti neurologici associati secondari ali ittero nucleare. L'emocromatosi neonatale, la carenza di alfa-1 antitripsina, la malattia di Wolman, la malattia di Niemann-Pick e la fibrosi cistica possono causare iperbilirubinemia nel periodo neo-natale, presumibilmente per un danno epatico. Alterazioni nella secrezione di bilirubina attraverso la membrana canalicolare nel tratto biliare possono causare iperbilirubinemia. La bilirubina diglicuronide e' escreta nel canalicolo ad opera di una proteina carrier non nota. Alterazioni di questa proteina si ritengono responsabili della sindrome di Dubin-Johnson. Questa sindrome non si associa a morbilita' o a mortalita' e si caratterizza da aumento dei livelli sierici di bilirubina, coniugata e non.

L'iperbilirubinemia si accentua durante la gravidanza o durante l'assunzione di contraccettivi orali. Verosimilmente si tratta di un disordine trasmesso con carattere autosomico recessivo. Questi pazienti presentano incremento dei livelli urinari di coproporfirina. Alla biopsia epatica si osserva un caratteristico pigmento melanino-simile che si deposita nelle cellule epatiche nell ambito di un quadro istologico normale. Per la natura benigna di questa sindrome non e' necessario alcun trattamento 6 Anomalie strutturali dell albero biliare possono impedire od ostacolare il drenaggio della bile dal canalicolo nell intestino causando accumulo di bile e reflusso di bilirubina nel circolo sistemico.
-L'atresia biliare extraepatica (BA) e' una malattia progressiva caratterizzata da infiammazione e fibrosi del tratto biliare extraepatico con conseguente obliterazione parziale completa dei dotti biliari extraepatici. La BA si manifesta tipicamente entro 2-6 settimane di vita con i segni della colestasi (iperbilirubinemia coniugata). La biopsia epatica evidenzia fibrosi e proliferazione dei dotti biliari. La BA puo' far parte di una sindrome (in meno del 15% dei casi) associata ad anomalie cardiache, polisplenismo e malrotazione o sit tts inversus o essere isolata (maggior parte dei casi) e ad eliologia sconosciuta. All'inizio questa anomalia si tratta con la realizzazione di una portoenlerostomia che consente il drenaggio della bile direttamente dal fegato nell'intestino. Poiche' non si tratta di un intervento curativo, spesso si ritarda semplicemente la progressione della malattia. La malattia epatica allo stadio terminale secondaria a BA e' la causa piu' comune di trapianto epatico ortotopico nei bambini

-la colestasi intraepatica puo' associarsi a reperti istologici che si caratterizzano dalla scarsa presenza di dotti biliari definita come una riduzione del rapporto tra dotti biliari interlobulari e tratti portali (normale= 0.9- 1.8: in caso di scarsita' e' < 0.5). La riduzione del numero dei dotti biliari puo' far parte di una sindrome (sindrome di Alagille che si associa a stenosi polmonare periferica, vertebra a farfalla e facies caratteristica) o essere isolata. Il trattamento e' sintomatico facendo particolare attenzione alla nutrizione ed al prurito. In alcuni casi e' necessario il trapianto epatico
-la cisti del coledoco, una dilatazione cistica dell'albero biliare, puo' essere esclusivamente extraepatica o includere dilatazioni dell'albero biliare intraepatico. L'eziologia e' sconosciuta e sembra essere piu' comune nell'Asia orientale con oltre il 50% dei casi descritti in Giappone. La maggior parte dei pazienti e' rappresentata da neonati con dolore addominale ed ittero con o senza una massa addominale palpabile. La diagnosi puo' essere formulata all'esame ecografico. alla tomografia computerizzata (TC) o alla colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Il trattamento consiste nell'escissione chirurgica del segmento dilatato piuttosto che nella realizzazione di un by-pass o di un drenaggio a causa di un incremento dell'incidenza di neoplasia maligna a partenza dall'epitelio della cisti. Alterazioni del circolo enteroepatico possono causare un incremento del riassorbimento della bilirubina dall'intestino. Questo puo' essere dovuto ad un'ostruzione, come nell'atresia intestinale, alla malattia di Hirschsprung o ad alterazioni della flora batterica intestinale a causa dell'uso di antibiotici

Complicanze dell iperbilirubinemia

iperbilirubinemia non coniugata
-ittero nucleare: impregnazione dei gangli basali con bilirubina con conseguenti manifestazioni neurologiche, comprese le convulsioni
colestasi
-malnutrizione secondaria a malassorbimento dei grassi con conseguente ritardato accrescimento e carenza di vitamine liposolubili
-prurito intrattabile
-xantomatosi secondaria ad alterazioni del metabolismo del colesterolo

Trattamento dell'iperbilirubinemia da bilirubina non coniugata

-doppio volume di exanguinotrasfusione: abbassa il rischio di ittero nucleare nel neonato per riduzione rapida della concentrazione sierica di bilirubina
-fototerapia: fotoisomerizzazione della bilirubina in un composto piu' polare che consente la sua escrezione nelle urine
-l'induzione di un metabolismo piu' rapido della bilirubina puo' essere ottenuto con la somministrazione di fenobarbital che induce gli enzimi microsomiali facilitando il metabolismo della bilirubina

Trattamento della colestasi

-puo' essere efficace la correzione chirurgica delle lesioni anatomiche
-si puo' somministrare l'acido ursodesossicolico, un acido biliare coleretico, per aumentare il flusso biliare
-puo' essere necessario il trapianto di fegato

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