Funzione uditiva

La coclea, la struttura dell'orecchio interno deputata alla trasduzione sensoriale uditiva, e' uno dei piu' straordinari prodotti dell'ingegneria evoluzionistica. Essa contiene un sofisticatissimo dispositivo di sensori capaci di trasdurre in pochi microsecondi gli stimoli sonori in segnali nervosi, riproducendone fedelmente le caratteristiche di intensita' e frequenza. Inoltre, e' dotata di un potente meccanismo di amplificazione attiva del segnale, che incrementa ulteriormente la prestazione dell'apparato recettoriale uditivo in termini di sensibilita' e di capacita' di discriminazione in frequenza. Tutto questo diviene ancora piu' sorprendente quando si pensa che queste funzioni sono svolte da appena 15-16.000 cellule recettrici, contenute in una struttura non piu' grande di un pisello.
 

Anatomia funzionale della coclea


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La coclea e' un canalicolo spiraliforme situato nella regione anteriore del labirinto osseo, che, nell'uomo, compie due giri e mezzo su una lunghezza di circa 35 mm . Al suo interno, le strutture del labirinto membranoso delimitano tre scale (o rampe) che corrono parallele per tutta la lunghezza. La scala vestibolare parte dalla finestra ovale, nella quale e' inserita la platina della staffa, sale fino all'apice del canalicolo cocleare, dove - attraverso l'elicotrema - comunica con la scala timpanica. Quest'ultima termina alla base della coclea, in corrispondenza della finestra rotonda, un forellino nell'osso temporale chiuso da una membrana elastica. Fra queste due scale si trova la scala media. Di sezione triangolare con l'apice rivolto verso il modiolo, la scala media e' delimitata da tre membrane: la membrana basilare, che la separa dalla scala timpanica, la membrana di Reissner, che la separa dalla scala vestibolare, e la stria vascolare, che la delimita verso la faccia esterna della coclea

Le scale timpanica e vestibolare contengono perilinfa, mentre la scala media contiene endolinfa. L'apparato recettoriale uditivo vero e proprio e' costituito dall'organo di Corti, un ispessimento dell'epitelio che copre la membrana basilare, il quale contiene, oltre a cellule di sostegno, i recettori acustici: le cellule cigliate. Nella coclea dei mammiferi vi sono due popolazioni distinte di cellule cigliate, chiamate cellule cigliate interne ed esterne secondo la loro posizione rispetto al modiolo. La porzione apicale delle cellule recettrici presenta una sofisticata struttura trasduttrice, il ciuffo di stereociglia, che si affaccia nel lume della scala media. Sopra i ciuffi e' posta la membrana tectoria, che articola con le stereociglia piu' lunghe delle cellule cigliate esterne. Lo stimolo sonoro viene raccolto dalla membrana del timpano e trasferito attraverso la catena degli ossicini alla platina della staffa che compie un movimento simile a quello di un pistone all'interno della finestra ovale. La trasmissione della vibrazione ai liquidi endolabirintici e' resa possibile dalla presenza della membrana elastica posta sulla finestra rotonda che compie un movimento reciproco rispetto a quello della platina della staffa. In questo modo la vibrazione si propaga attraverso la perilinfa delle scale vestibolare e timpanica e viene trasmessa alla scala media che entra, a sua volta, in vibrazione. Le membrane basilare e tectoria vibrano con un movimento simile a un battito d'ali, facendo perno sul punto di inserzione sul modiolo. Dato che le due membrane hanno punti d'inserzione diversi, durante la vibrazione compiono movimenti di scivolamento reciproco, che si trasmettono ai ciuffi delle cellule cigliate esterne e interne. Il movimento del ciuffo di stereociglia riproduce fedelmente l'ampiezza e la frequenza della vibrazione impressa alla membrana basilare dallo stimolo sonoro.

CELLULE CIGLIATE

Le cellule cigliate sono elementi epiteliali specializzati per la trasduzione sensoriale meccanoelettrica, situati in regioni specifiche dell'epitelio che ricopre la superficie interna del labirinto membranoso, quali le macule dell'utricolo e del sacculo, le creste ampollari dei canali semicircolari e l'organo di Corti della coclea. Nell'organo di Corti dei mammiferi, le cellule cigliate interne, circa 3.500, sono disposte in un'unica fila per tutta la lunghezza della membrana basilare, mentre le cellule cigliate esterne, circa 12.000, sono disposte in tre file parallele. Le cellule cigliate hanno forma cilindrica. La porzione basale della cellula poggia sugli elementi epiteliali di sostegno e, oltre ai diversi organuli deputati alle funzioni biologiche essenziali, presenta strutture specializzate per la trasmissione sinaptica in contatto con i prolungamenti periferici dei neuroni del ganglio di Corti o, nel caso delle cellule esterne, con i terminali degli assoni efferenti provenienti dal sistema nervoso centrale. La porzione apicale si affaccia nel lume della scala media e contiene il ciuffo delle ciglia, deputato al processo di trasduzione. Dato che la superficie luminale del-l'epitelio che ricopre la scala media e' sigillata da giunzioni serrate, le due porzioni della cellula cigliata sono esposte a condizioni ambientali differenti: quella apicale e' immersa nell'endolinfa, mentre quella basale e' circondata dal normale liquido extracellulare. Nonostante queste caratteristiche comuni, le due popolazioni di cellule recettrici presentano profonde differenze di struttura e di innervazione che riflettono il diverso ruolo funzionale.

Innervazione delle cellule cigliate dell'organo di Corti

Le cellule cigliate sono dotate di innervazione afferente, deputata a trasmettere i segnali nervosi al sistema nervoso centrale, e di innervazione efferente, proveniente dal sistema nervoso centrale e destinata a regolare la funzione dei recettori. Tuttavia, le modalita' di innervazione delle cellule esterne e interne sono profondamente diverse.

Le cellule interne trasmettono l'informazione sensoriale ai prolungamenti periferici dei neuroni di tipo Idei ganglio di Corti, i cui neuriti centrali mielinizzati si dirigono ai nuclei cocleari. I neuroni di tipo I sono circa 30.000 e rappresentano il 95% della popolazione neuronale del ganglio. Ogni cellula cigliata forma, in media, dieci contatti sinaptici con altrettanti neuroni sensoriali, ognuno dei quali riceve informazioni da un singolo recettore. In altri termini, ogni cellula cigliata interna possiede numerosi canali privati attraverso i quali invia il proprio segnale al sistema nervoso centrale. Va sottolineato che il numero di prolungamenti periferici in contatto con una singola cellula recettrice e' maggiore nelle porzioni centrali della coclea e diminuisce andando verso la base o l'apice. Questo suggerisce che l'innervazione sia organizzata in modo da privilegiare la trasmissione di frequenze particolarmente rilevanti per la specie. L'innervazione efferente delle cellule interne deriva dai neuroni del nucleo olivare superiore laterale ipsilaterale (sistema efferente laterale), i cui assoni non terminano sul recettore, ma si articolano con l'elemento postsinaptico posto sul prolungamento periferico del neurone del ganglio di Corti. Le cellule cigliate esterne sono in contatto con i prolungamenti periferici dei neuroni amielinici di tipo II, che rappresentano il 5% restante dei neuroni del ganglio di Corti e proiettano ai nuclei cocleari. In generale, ogni prolungamento periferico e' dotato di diverse ramificazioni terminali e prende contatto con numerosi recettori. Le cellule esterne possiedono un'importante in-nervazione efferente, che origina bilateralmente dal nucleo olivare superiore mediale {sistema efferente mediale) e prende contatto direttamente con la porzione basale della cellula. Le cellule interne hanno, quindi, connessioni afferenti notevolmente divergenti e sono dotate di numerosi canali di trasmissione privati; l'innervazione efferente prende contatto con l'elemento post-sinaptico, il prolungamento periferico del neurone del ganglio di Corti. Le cellule esterne hanno connessioni afferenti fortemente convergenti con appena il 5% dei neuroni del ganglio di Corti, ma possiedono un'importante innervazione efferente che termina direttamente sul recettore. Queste diverse modalita' di innervazione suggeriscono che le cellule interne svolgano la funzione recettoriale vera e propria con notevoli capacita' di discriminazione e analisi dello stimolo sensoriale. Per contro, l'innervazione delle cellule esterne, piu' simile a quella di un organo effettore che sensoriale, indica che esse svolgono una diversa funzione, che necessita di un fine controllo centrale.

Trasduzione meccanoelettrica nelle cellule cigliate dell'organo di Corti

Un'importante caratteristica della cellula cigliata e' quella di essere situata all'interfaccia fra l'endolinfa, contenuta nella scala media, e il liquido extracellulare, nel quale e' immersa la porzione basolaterale del recettore. L'endolinfa ha una composizione ionica particolare, con un'alta concentrazione di ioni potassio (K+) e una bassa concentrazione di ioni sodio (Na+), determinata dall'attivita' di pompe sodio-potassio situate nelle membrane delle cellule marginali della stria vascolare, le quali trasportano attivamente ioni K+ dal liquido extracellulare all'endolinfa, scambiandoli con ioni Na+ . Grazie a questa condizione, fra l'endolinfa e il liquido extracellulare vi e' una differenza di potenziale pari a circa +80 mV . Dato che il potenziale di riposo delle cellule cigliate (la differenza di potenziale fra l'interno della cellula e il liquido extracellulare) e' intorno a -60 mV, fra l'interno del recettore e la scala media vi e' una differenza di potenziale di circa -140 mV, che svolge un ruolo fondamentale nel processo di trasduzione.

La trasduzione dello stimolo acustico in un segnale bioelettrico e' operata dal ciuffo di ciglia: lo stimolo meccanico prodotto dall'onda sonora determina una deflessione del ciuffo, che viene trasformata in una variazione della permeabilita' ionica della membrana e quindi del potenziale di membrana del recettore. Sebbene la struttura del ciuffo sia differente nelle cellule interne e in quelle esterne, il meccanismo della trasduzione e' simile in entrambe le popolazioni recettoriali.
Ogni ciuffo e' costituito da alcune decine di stereociglia, rigide estroflessioni citoplasmatiche di forma cilindrica ripiene di filamenti di actina, che protrudono nella scala media. Le stereociglia che compongono un ciuffo hanno diversa lunghezza e sono precisamente disposte in linee parallele ordinate secondo l'altezza, come le canne di un organo. La punta di ogni stereociglio e' connessa con lo stereociglio adiacente appartenente alla fila successiva per mezzo di un filamento proteico, detto tip-link. Alle estremita' il tip-link e' collegato con la porta di una proteina canale, detta canale di trasduzione, situata nella membrana dello stereociglio. Il tip-link e' costituito da una catena di molecole di caderina 23 disposte in doppia elica a formare un filamento poco estensibile, connesso all'estremita' con una molecola di anchirina, la quale e' invece elastica. Nell'insieme, l'apparato funziona come una molla: se viene messo in trazione, la porta del canale si apre e gli ioni possono fluire attraverso il poro; se viene rilasciato, la porta si chiude e il canale non e' piu' pervio. La disposizione a scalare delle file di stereociglia di diversa lunghezza fa si' che quando il ciuffo si flette verso la fila delle stereociglia piu' lunghe, la distanza fra le punte delle stereociglia delle file successive aumenta, il tip-link viene stirato e le porte dei canali si aprono. Al contrario, un movimento in direzione opposta, avvicina le punte delle stereociglia, riduce la tensione del filamento proteico e determina la chiusura del canale di trasduzione .
La risposta della cellula cigliata agli stimoli meccanici dipende dunque dalle caratteristiche strutturali del ciuffo e, in particolare, dalla precisa organizzazione delle file di stereociglia disposte secondo l'ordine di altezza e dalla disposizione dei tip-link che collegano le stereociglia di file adiacenti. Il ciuffo presenta quindi un preciso asse di polarizzazione morfologica parallelo al gradiente di altezza delle stereociglia. Quando il ciuffo si trova in posizione di riposo, i tip-link non sono completamente rilasciati e i canali di trasduzione sono in parte aperti. Questa condizione e' particolarmente importante poiche' permette alla cellula recettrice di rilevare deflessioni del ciuffo dirette in entrambe le direzioni lungo l'asse di polarizzazione. La deflessione verso le stereociglia piu' alte induce una depolarizzazione del recettore, mentre la deflessione in direzione opposta induce un'iperpolarizzazione. In questo modo, il potenziale di membrana del recettore varia secondo il movimento delle stereociglia, riproducendo fedelmente le fasi di compressione e decompressione dell'onda sonora, almeno fino a frequenze di alcuni chilohertz. Nella fase di compressione lo stimolo sensoriale spinge il ciuffo verso la fila delle stereociglia piu' alte, determinando l'apertura dei canali di trasduzione. La differenza di potenziale di -140 mV fra l'interno della cellula cigliata e l'endolinfa genera un flusso di ioni K+ verso l'interno del recettore. L'ingresso delle cariche positive depolarizza la cellula, generando il cosiddetto potenziale di recettore. La variazione di potenziale induce l'apertura di canali del calcio voltaggio-dipendenti, posti nella membrana basolaterale della cellula. L'ingresso di questi ioni incrementa ulteriormente la depolarizzazione e innesca la liberazione di neurotrasmettitore a livello dei contatti sinaptici con i prolungamenti periferici dei neuroni del ganglio di Corti. Nella fase successiva, lo stimolo meccanico spinge il ciuffo verso la fila delle stereociglia piu' basse, determinando la chiusura dei canali di trasduzione e interrompendo il flusso di ioni K+ . Gli ioni calcio (Ca2+), fluiti all'interno della cellula cigliata, inducono l'apertura di canali permeabili per gli ioni K+ posti sulla membrana della porzione basolaterale del recettore. A questo livello la cellula cigliata e' immersa nel liquido extracellulare e il gradiente elettrochimico spinge gli ioni K+ verso l'esterno. Contemporaneamente, gli ioni Ca2+ vengono attivamente estrusi per mezzo di pompe ioniche poste sulla membrana del recettore. Si determina cosi' un flusso di cari-che positive verso l'esterno che iperpolarizza la membrana del recettore e interrompe la trasmissione sinaptica. Il potenziale di riposo viene nuovamente raggiunto alla fine del ciclo dell'onda sonora, quando le stereociglia tornano alla posizione di partenza e ha inizio un nuovo ciclo. Le variazioni del potenziale di membrana, la quantita' di neurotrasmettitore liberato e la conseguente attivita' dei neuroni del ganglio di Corti sono proporzionali all'entita' delle deflessioni del ciuffo di stereociglia, che sono tanto piu' marcate quanto piu' forte e' lo stimolo. In questo modo, il recettore misura l'intensita' dello stimolo meccanico e la traduce in un preciso codice di segnali bioelettrici. Va ancora sottolineata l'altissima sensibilita' di questa struttura che e' in grado di rispondere a spostamenti delle stereociglia dell'ordine di pochi nano-metri: uno stimolo di 60 dB induce uno spostamento delle stereociglia di appena +10 nm, mentre il movimento prodotto da uno stimolo al livello di soglia e' inferiore a 1 nm.

RAPPRESENTAZIONE TONOTOPICA DELLO STIMOLO SONORO NELLA COCLEA

Fin dai primi studi di fisiologia dell'apparato uditivo e' stato riconosciuto che una funzione sensoriale fondamentale svolta dalla coclea e' di operare l'analisi spettrale delle frequenze che compongono lo stimolo sonoro . Hermann von Helmoltz (1821-1894) propose che la membrana basilare fosse costituita da una serie di elementi capaci di risuonare selettivamente per le diverse frequenze dello spettro udibile. Georg von Be'ke'sy (1899-1972) dimostro' che lo stimolo sonoro produce un'onda viaggiante che si propaga lungo la membrana basilare. A causa delle caratteristiche meccaniche di quest'ultima, stretta e rigida alla base della coclea e via via sempre piu' larga e flessibile andando verso l'apice, le onde generate da stimoli di differente frequenza si propagano per distanze diverse e, soprattutto, raggiungono il picco di ampiezza massima in punti precisi, caratteristici per ogni frequenza. In questo modo le frequenze dello spettro udibile vengono rappresentate in maniera continua lungo la membrana basilare: le alte frequenze nelle porzioni basali, le basse frequenze in quelle apicali. Secondo questo modello la capacita' di un recettore di rispondere selettivamente a una determinata frequenza dipende esclusivamente dalla propria posizione sulla membrana basilare.  Negli anni Quaranta, tuttavia, si ipotizzo' l'esistenza di meccanismi attivi che amplificano lo stimolo meccanico e modificano la forma dell'onda viaggiante in modo da aumentare la sensibilita' e la selettivita' in frequenza dei recettori. L'ipotesi dell'esistenza di un meccanismo attivo e' stata suffragata dall'osservazione che, in certe condizioni, l'orecchio e' in grado di produrre suoni, le cosiddette otoemissioni acustiche, che possono essere registrate da un microfono posto in prossimita' della cassa timpanica. Negli ultimi ventanni la ricerca in questo campo ha ottenuto risultati straordinari che hanno permesso di chiarire gran parte dei processi cellulari e molecolari che costituiscono il meccanismo attivo di amplificazione dello stimolo acustico.

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