GH, ormone della crescita

Regolazione della crescita

La crescita e lo sviluppo dell'organismo sono meccanismi complessi, che coinvolgono molti fattori,   tra i quali svolgono un ruolo importante quelli genetici, nutrizionali e ormonali. Essa, infatti, consiste nell'allungamento lineare e nello sviluppo dei diversi organi, con un aumento della grandezza dell'organismo. Per questo e' necessaria un'efficace sintesi proteica, che permetta la formazione dell'osso e l'ingrandimento degli organi. I fattori nutrizionali hanno un ruolo fondamentale, perche' un'alimentazione adeguata e' il primo mezzo per lo sviluppo ponderale e lineare. Le proteine costituiscono le sostanze plastiche che permettono la crescita dei diversi organi. La quota proteica deve essere significativamente rappresentata nella dieta per facilitare la crescita, insieme a un adeguato apporto calorico. Nella dieta devono essere inoltre presenti le vitamine e i minerali. La crescita dell'uomo e' caratterizzata da due periodi di maggior sviluppo; il primo si verifica durante la prima e la seconda infanzia, mentre il secondo e' correlato alla puberta' nella sua fase finale, prima che la crescita si fermi.

L'allungamento si alterna con periodi di pausa, che possono raggiungere 60 e piu' giorni. La crescita puberale e' dovuta alla stimolazione ormonale; questa, infatti, a livello delle ossa lunghe facilita la formazione della cartilagine di coniugazione, che rappresenta il modello sul quale si ha l'ossificazione successiva. La crescita si arresta quando sono esaurite le potenzialita' dello sviluppo delle cartilagini di coniugazione e le ossa lunghe risultano del tutto ossificate. Gli ormoni che partecipano alla regolazione della crescita sono l'ormone della crescita, gli ormoni tiroidei, gli ormoni sessuali, androgeni ed estrogeni, e l'insulina per la sua attivita' protido-sintetica.

L'ormone della crescita


L'ormone della crescita (growth hormone, GH) ha una concentrazione plasmatica piu' elevata durante l'infanzia, rispetto alle altre eta' della vita. Il GH stimola le funzioni metaboliche dell'organismo, in particolare la sintesi proteica. Inoltre, stimola la formazione del fattore di crescita insulino-simile (insulin-like growth factor 1, IGF1), che ha il suo picco di secrezione e di attivita' intorno ai quattordici-diciassette anni. IGF1 e' un potente stimolatore della sintesi proteica e facilita la formazione della cartilagine di coniugazione.

Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo importante nella crescita postnatale, a differenza di quanto si registra nella vita fetale. Infatti, l'ipotiroidismo postnatale puo' causare alterazioni marcate della crescita e arresto della maturazione scheletrica. Gli ormoni tiroidei hanno effetti diretti sulle cartilagini epifisarie, oltre a un effetto permissivo sulla secrezione di GH e IGF1. Gli ormoni tiroidei, inoltre, facilitano la formazione dei nuclei d'ossificazione delle ossa e quella dei denti, contribuendo alla crescita lineare armonica delle varie parti dell'organismo.


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I soggetti affetti da nanismo ipotiroideo sono disarmonici, a differenza di quelli affetti da nanismo ipofisario. Il trattamento con ormoni tiroidei determina una rapida crescita, accompagnata da una rapida maturazione scheletrica. La crescita puberale e' favorita dalla secrezione degli ormoni steroidei sessuali, che hanno la capacita' di stimolare l'anabolismo proteico. Essi promuovono sia l'allungamento delle ossa lunghe sia l'ingrandimento dei diversi organi. Gli androgeni e gli estrogeni interagiscono con GH e IGF1, favorendo una maggiore sintesi proteica anche per effetto dell'azione concomitante dell'insulina. Gli ormoni sessuali non sono pero' capaci di stimolare la protido-sintesi senza l'intervento del GH. Infatti, nei casi di ridotta secrezione di GH, manca la risposta alla somministrazione di androgeni ed estrogeni. Gli androgeni incrementano la maturazione scheletrica soprattutto attraverso la loro trasformazione in estrogeni, per attivazione dell'enzima aromatasi nei tessuti extragonadici. La massa ossea si accresce in rapporto alla concentrazione degli ormoni sessuali, soprattutto per effetto degli estrogeni. E' stato riportato che oltre il 90% della massa ossea e' gia' presente all'eta' di diciotto anni e che gli estrogeni sembrano determinare lo sviluppo in altezza del soggetto. Inoltre, nei maschi si ha maggiore compattezza dell'osso rispetto alle donne, in quanto nei primi vi e' una maggiore apposizione ossea periosta-le, mentre nelle seconde si ha un incremento dell'apposizione ossea dalla superficie endocorticale. Le fasi tardive della puberta' sono caratterizzate dalla chiusura delle cartilagini di coniugazione con maturazione finale dell'osso, che sancisce la fine della crescita lineare, e dall'aumentata densita' ossea, effetti prevalentemente prodotti dagli estrogeni. Studi recenti hanno dimostrato che la mutazione del recettore degli estrogeni nell'uomo e' associata ad alta statura e cartilagini epifisarie non saldate. In caso di puberta' precoce gli estrogeni determinano una precoce ossificazione della cartilagine con conseguente nanismo. L'insulina svolge un ruolo importante nella regolazione della crescita, com'e' dimostrato dall'osservazione che nei soggetti affetti da diabete si ha un crescita ridotta. Negli animali da laboratorio resi diabetici, l'insulina stimola la crescita quando si e' assicurato un adeguato apporto dietetico. L'insulina contribuisce alla stimolazione della sintesi proteica e alla migliore utilizzazione dei substrati energetici, come il glucosio e gli acidi grassi. Gli steroidi surrenalici facilitano la crescita, ma somministrazioni farmacologiche di glicocorticoidi possono fermare lo sviluppo durante la puberta'. Le cellule ipofisarie che producono GH sono localizzate nella parte laterale dell'ipofisi anteriore e costituiscono il 35-45% di tutte le cellule ipofisarie. Hanno forma ovoidale e contengono granuli di secrezione di notevoli dimensioni, potendo raggiungere 700 microm di diametro. La ghiandola ipofisaria dell'uomo contiene circa 15 mg di GH.

Biosintesi e catabolismo

Cinque geni, localizzati sul braccio lungo del cromosoma 17q 22-24, controllano la sintesi del GH. La molecola di GH (composta da 191 aminoacidi) presenta una struttura con quattro alfa-eliche. Il gene hGH-N e' trascritto nelle cellule ipofisarie e codifica per una proteina di 191 aminoacidi, dal peso molecolare di 22 kDa. Gli altri geni, HCS-A, HCS-B e HCS-L, sono presenti nei trofoblasti della placenta. Il gene hGH-V e' espresso a livello della placenta e codifica per la proteina ormonale di 22 kDa, presente nel sangue materno durante la gravidanza. Nel plasma si trovano molteplici forme di GH. La molecola di 22 kDa rappresenta la maggioranza (75%) dell'ormone prodotto dall'ipofisi, mentre circa il 5-10% del GH e' una variante che manca dei residui 32-46 e ha un peso di 20 kDa; la restante parte del GH ipofisario e' data dalle forme deamidate e N-acetilate di vari oligomeri del GH. Una volta secreto, il GH si lega prevalentemente a due proteine plasmatiche vettrici, luna di 20 kDa, a bassa affinita' di legame, e l'altra di 60 kDa, ad alta affinita'. Quest'ultima, nota come GHBP (growt-hormone-binding-protein, proteina legante il GH), corrisponde al dominio extracellulare del re-cettore epatico del GH e lega circa la meta' dell'ormone nella forma da 22 kDa. Il catabolismo del GH avviene a livello epatico e renale, dove viene degradato con riduzione dei suoi effetti.

Effetti biologici

Il GH esercita importanti effetti sulla crescita dell'organismo e, al tempo stesso, ne regola il metabolismo. Gli effetti del GH possono essere distinti in diretti e indiretti. Gli effetti diretti sono dovuti alla molecola di GH, mentre quelli indiretti sono mediati da IGF1, polipeptide prodotto dal fegato e da alcuni tessuti extraepatici, in particolare dalla cartilagine di accrescimento. IGF1 e' costituito da 70 aminoacidi, che formano una catena lineare, con molte analogie con la molecola di proinsulina, dalla quale si differenzia per la presenza di un pep-tide D. IGF1 si differenzia da lGF2, che e' formato da 67 aminoacidi ed e' prodotto durante la vita fetale per stimolare la crescita. IGF2 presenta circa il 50% di omologia con l'insulina
 

Effetti diretti

Gli effetti diretti del GH includono la proliferazione cellulare di tutti gli organi, la ritenzione di sodio e azoto, la crescita delle cartilagini di coniugazione, l'iperglicemia e la lipolisi. GH e' un potentissimo stimolatore della sintesi proteica, determinando lo sviluppo degli organi e la crescita lineare dell'organismo. La ritenzione di sodio e azoto si spiega proprio come effetto conseguente alla stimolazione della sintesi proteica. Gli effetti diretti di GH a livello delle cartilagini si esercitano sulle cellule precondroblastiche, facilitandone la proliferazione e la differenziazione in condroblasti. Con la differenziazione, i precondroblasti producono IGF1 ed espongono il recettore di IGF1; in questo modo, viene stimolata la maturazione dei condrociti, che determinano un allungamento della cartilagine di coniugazione, formando un modello cartilagineo per il successivo processo di ossificazione. Gli effetti diretti sul metabolismo sono rappresentati da una stimolazione della liberazione epatica di glucosio, per aumento sia della glicogenolisi sia della gluconeogenesi, che si avvale come substrato del glicerolo derivante dalla scissione dei trigliceridi a livello del tessuto adiposo. Infatti, il GH determina lipolisi con susseguente aumento degli acidi grassi circolanti e di glicerolo. Gli acidi grassi sono |3-ossidati con formazione di grandi quantita' di acetil-coenzima A (acetilCoA). L'aumento di acetilCoA puo' bloccare il ciclo di Krebs e dare origine ad acido acetacetico, che e' il primo dei corpi chetonici che puo' formarsi. In eccesso di GH si ha, infatti, chetosi. Il glicerolo, a livello epatico, viene trasformato in glucosio, che, liberato in circolo, eleva la glicemia. Partecipa a questo meccanismo anche l'aumento della resistenza all'insulina, che impedisce la captazione del glucosio a livello delle cellule muscolari e adipose. Pertanto, l'iperglicemia rappresenta l'effetto finale di una regolazione generale del metabolismo, che si avvale degli acidi grassi come prevalente fonte energetica per il tessuto muscolare, conservando il glucosio in circolo per il cuore e il sistema nervoso centrale.

Effetti indiretti

Gli effetti indiretti del GH sono mediati da IGF1, prodotto a livello sia epatico sia dei tessuti periferici. IGF1 stimola la sintesi proteica, la proliferazione cellulare e la crescita degli organi. Coopera con il GH alla crescita lineare delle ossa, ove facilita la formazione della cartilagine di coniugazione. Sul metabolismo, IGF1 esercita effetti opposti a quelli di GH, in quanto determina ipoglicemia e lipogenesi. Gli effetti sono determinati dall'aumentata deposizione di glucosio a livello epatico, per stimolazione della glicogenosintasi. Inoltre, a livello muscolare e adiposo, IGF1 determina la captazione del glucosio e la deposizione degli acidi grassi sotto forma di trigliceridi. Studi su topi knockout per il gene di GH e IGF1 hanno dimostrato che gli effetti diretti del GH sulla crescita corporea sono ridotti rispetto a quelli indiretti attraverso l'asse GH-IGF1. Gli effetti indiretti e diretti del GH sul metabolismo sono osservabili quando si utilizzano dosi farmacologiche di GH, somministrate in bolo. Compare prima l'effetto insulino-simile (effetto precoce), con ipoglicemia e deposizione degli acidi grassi; a distanza (effetto tardivo) si ha iperglicemia e lipolisi con aumento degli acidi grassi circolanti. L'effetto di stimolazione della sintesi proteica permane durante tutte le fasi di osservazione. L'iperglicemia prodotta dal GH fa si' che esso sia annoverato tra gli ormoni controinsulari, per le sue capacita' antinsuliniche. Il GH ha grande importanza nella risposta dell'organismo al digiuno, in quanto favorisce l'utilizzazione degli acidi grassi, che vengono metabolizzati nel tessuto muscolare, mentre il glucosio puo' essere utilizzato dalle cellule miocardiche e cerebrali.

Bassa statura

Si definisce bassa statura un'altezza che si colloca al di sotto di tre deviazioni standard rispetto alla media e/o una crescita inferiore a 4 cm all'anno. Le cause sono molteplici: genetiche, endocrine e non endocrine. Tra le cause endocrine, la piu' frequente e' il deficit di ormone della crescita, che ha una frequenza di 1 su 4.000 con una prevalenza per il sesso maschile.

Meccanismo d'azione della crescita

Il GH agisce su un recettore che appartiene alla classe I della superfamiglia dei recettori delle citochine-ematopoietina. Il recettore del GH (GHR) e' una proteina di 70 kDa, contenente 620 aminoacidi, che costituisce un singolo dominio transmembrana. Il gene che codifica per il GHR e' localizzato sul cromosoma 5pl3.1-p12. Sono state isolate due isoforme del GHR, la prima completa e la seconda con una delezione dell'esone 3 e conseguente perdita di 22 aminoacidi (d3-GHR). Studi recenti hanno dimostrato che circa il 50% degli Europei sono omozigoti o eterozigoti per l'allele che codifica per il recettore mutante. Il GH si lega a due recettori, determinandone la dimerizzazione, un processo importante per l'inizio di una serie di reazioni intracellulari. All'interno della cellula connessa al recettore del GH vi e' una proteina, che ha attivita' tirosinchinasica, nota come JAK2. La dimerizzazione del recettore del GH determina l'attivazione della JAK2, che porta alla fosforilazione di molecole intracellulari di segnale. Osservazioni recenti hanno dimostrato che il GHR puo' ritrovarsi in forma dimerica prima del legame con l'ormone; l'interazione del GH con il recettore determina variazioni conformazionali, che preludono alla sua attivazione.
Le vie attivate dal meccanismo recettoriale sono prevalentemente tre:
- attivazione delle proteine STAT (ugnal transducer and activator of transcription, trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione). Si riconoscono diverse proteine STAT (1, 3, 5 e 7) le quali sono legate al GHR e vengono fosforilate; in seguito alla fosforilazione, si staccano dal GHR, dimerizzano e si portano nel nucleo, dove stimolano e determinano l'espressione di specifici geni bersaglio. STAT5b sembra svolgere il maggior ruolo nel determinare gli effetti del GH sulla crescita corporea, mediante l'attivazione della trascrizione del gene di IGF1;
- stimolazione della via intracellulare che porta all'attivazione delle MAPK (mitogen-activated protein kinase, proteinchinasi attivata dai mito-geni). Anche questa via intracellulare puo' determinare una risposta intranucleare d'attivazione dei geni o una risposta metabolica intracellulare;
- stimolazione della via di segnale intracellulare della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), che e' una tappa comune alla via di segnale intracellulare stimolata dall'insulina.
IGF1 e IGF2 vengono trasportati nel plasma da una famiglia di proteine specifiche, le IGFBP (IGF binding protein), che sono state caratterizzate da 1 a 6. IGFBP3 sembra la piu' importante, dando conto del 95% del legame con gli ormoni. Nel siero dell'uomo adulto normale, il 75-80% dei peptidi IGF sono assemblati in un complesso ternario, che e' formato da una molecola di IGF, una molecola di IG-FBP3 e una molecola proteica di 88 kDa, denominata subunita' acido-labile (ALS). Il legame con ALS avviene solo dopo quello tra IGF e IGFBP3 o IGFBP5, anche se ALS puo' legarsi a IGFBP3 in assenza di IGF II complesso ternario, del peso molecolare di 150 kDa, aumenta l'emivita biologica di IGF fino a 12-15 ore. IGFBP1, 2 e 4, al contrario, possono facilmente attraversare la barriera endoteliale. IGFBP3, che presenta un peso molecolare di 29 kDa nella forma non glicosilata e di 40-46 kDa in quella glicosilata, e' in grado di indurre effetti in-dipendenti da IGF1, in quanto puo' legarsi a recettori di membrana e causare un'inibizione della crescita cellulare. IGF1 e IGF2 si legano ai recettori della famiglia dei recettori dell'insulina e di IGF1 e IGF2, come riportato nel capitolo 67. Questi recettori sono formati da due subunita' a e due subunita' beta. Il legame di IGF1 con il recettore determina l'attivazione delle catene intracellulari recettoriali, che fungono da enzimi tirosinchinasici. La fosforilazione dei substrati intracellulari attiva la cascata di reazioni intracellulari che porta agli effetti di IGF1.

Regolazione della secrezione

La secrezione ipofisaria del GH e' regolata innanzitutto attraverso l'ansa lunga rappresentata da IGF1, prodotto a livello epatico e dagli altri tessuti periferici . IGF1 agisce a livello ipofisario riducendo la secrezione di GH e a livello ipotalamico determinando liberazione della somatostatina, fattore inibente la liberazione di GH a livello ipofisario. In tal modo, l'aumento di IGF1 determina una riduzione della secrezione di GH, con meccanismo di feedback negativo. A livello ipotalamico viene liberata anche la somatoliberina od ormone stimolante la secrezione di GH (growth hormone-releasing hormone, GHRH), che stimola la liberazione di GH a livello ipofisario. La riduzione dei livelli circolanti di IGF1 diminuisce la liberazione di somatostatina, mentre viene attivata la liberazione di GHRH con un aumento a livello ipofisario della sintesi e della secrezione di GH. Una seconda ansa di regolazione e' data dall'effetto che il GH esercita a livello ipotalamico, dove attiva la liberazione di somatostatina con inibizione della sua stessa secrezione a livello ipofisario.
Un terzo livello di regolazione e' dato dall'effetto che GHRH e somatostatina hanno sui neuroni che li producono. Vi e', infine, da considerare che la regolazione della secrezione del GH viene influenzata da molteplici neurotrasmettitori che agiscono sui neuroni ipotalamici. La secrezione del GH presenta un ritmo circadiano, caratterizzato da un picco secretorio notturno, indipendente dall'inizio del sonno, ma facilitato dal sonno a onde lente. Vi sono, poi, picchi ematici ritmici, con una frequenza di dieci al giorno nell'uomo e venti nella donna. Il digiuno modifica l'anda-mento circadiano con la comparsa di multipli picchi di secrezione. Studi recenti hanno dimostrato che nella regolazione della secrezione del GH intervengono anche altre sostanze che sono state definite secretagoghi del GH. Tra di essi va ricordata la grelina, un peptide di 28 aminoacidi, che si lega a specifici recettori (recettori dei secretagoghi del GH, GHSR), inducendo la liberazione di GHRH e di GH. La leptina, che gioca un ruolo chiave nella regolazione della massa grassa dell'organismo, nell'assunzione di cibo e nel dispendio energetico, puo'
rappresentare un segnale metabolico nella regolazione della secrezione di GH. I neuroni secernenti leptina e neuropeptide Y (NPY) formano sinapsi con i neuroni secernenti somatostatina. E stato osservato che anticorpi anti-NPY e somatostatina aboliscono la secrezione di GH indotta dal digiuno. Nei soggetti adulti affetti da deficit ipofisario, con carenza di GH, le concentrazioni di leptina sono piu' elevate rispetto a quelle predette dalla massa grassa corporea. La galanina, un peptide di 29 ami noacidi, aumenta la liberazione di GH e la risposta, al GHRH. GHRH e' costituito da 44 aminoacidi; esiste anche uns molecola di GHRH formata da 40 aminoacidi. Entrambe le forme derivano da un precursore, definito proormone. Il recettore di GHRH fa parte della famiglia dei recettori legati a proteina G. L'attivazione del recettore da parte di GHRH determina un aumento intracellulare di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP). La somatostatina e' costituita da 14 aminoacidi. Una seconda forma, di 28 aminoacidi, viene sintetizzata a livello del tratto gastrointestinale e rappresenta un fattore di regolazione paracrina della secrezione delle insule pancreatiche. La somatostatina puo' agire su cinque differenti tipi di recettori, che portano all'attivazione di differenti vie intracellulari. Molteplici fattori possono inoltre influire sulla secrezione di GH. La maggiore secrezione di GH avviene durante il sonno e corrisponde al primo episodio di sonno ad onde lente. E stato osservato che la ridotta secrezione di GH con l'eta' e' correlata a una riduzione della durata del sonno a onde lente. L'esercizio fisico e lo stress, tra cui il trauma, lo shock ipovolemico e la sepsi, aumentano i livelli di GH. Anche il digiuno prolungato e la malnutrizione cronica si accompagnano ad alti livelli di GH. L'ipoglicemia determina un aumento della secrezione di GH, cosi' come pasti ricchi di proteine e la somministrazione endovenosa di aminoacidi come l'arginina e la bucina. L'obesita' diminuisce la secrezione cosi' come l'iperglicemia, anche se nel diabete scarsamente con-trollato si osserva un aumento di GH. L'aumento degli acidi grassi liberi nel sangue riduce la liberazione di GH indotta dall'infusione endovenosa di arginina o di L-DOPA. Apomorfina, L-DOPA, clonidina, arginina, vasopressina, endorfina ed ence-faline aumentano la secrezione di GH.
 

NANISMO IPOFISARIO

La mancanza dell'ormone della crescita (GH), che puo' essere congenita o ereditaria, e' associata a una normale altezza alla nascita, ma a un ritardato sviluppo lineare dopo la nascita. La malattia si rende manifesta nel primo anno di vita, per accentuarsi tra il primo e il secondo anno. I pazienti affetti dalla sindrome classica presentano bassa statura con rapporti tra arti e tronco conservati (nanismo armonico), obesita' con facies immatura, timbro di voce alto e immaturo e ritardo nella maturazione dello scheletro. Il nanismo puo' accompagnarsi a deficienze degli altri ormoni ipofisari. La forma ereditaria di deficienza di GH e' stata descritta in molte famiglie e puo' essere sia autosomica recessiva sia autosomica dominante o legata al cromosoma X. L'incidenza del deficit di GH e' di 1: 4.000 nelle popolazioni europee. Molti pazienti affetti da deficienza idiopatica del GH mancano dell'ormone ipotalamico stimolante la secrezione di GH (GHRH). In questi casi la somministrazione di GH puo' facilitare la crescita. Il nanismo di Laron e' caratterizzato da alte concentrazioni plasmatane di GH e bassi livelli ematici di fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1). Quando si somministra GH esogeno, la concentrazione di IGF1 non aumenta e non vi e' crescita lineare. Le cellule bersaglio del GH mancano del recettore per questo ormone. Questa condizione ha caratteristiche autosomiche recessive. In alcuni pazienti sono state descritte molecole di GH biologicamente inattive. La somministrazione di GH esogeno facilita la crescita e aumenta il livello ematico di IGF1. Talvolta si puo' determinare una carenza di GH durante la prima o la seconda infanzia in rapporto a tumori ipotalamoipofisari, come, per esempio, craniofa-ringiomi, gliomi o germinomi, o in seguito a irradiazione della regione ipotalamoipofisaria. Queste condizioni possono influenzare in maniera significativa la crescita dei soggetti affetti. Tra i nanismi disarmonici si ricordano il nanismo causato da ipotiroidismo, il nanismo causato da acondroplasia e quello causato dalla sindrome di Turner

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