Le ghiandole paratiroidi

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A livello della tiroide sono presenti 4 ghiandole, le paratiroidi, due localizzate superiormente e posteriormente alla ghiandola stessa e due in sede inferiore, in genere lateralmente alla trachea. Esse producono il paratormone (PTH). Questo ormone, e' coinvolto in un potente meccanismo che controlla le concentrazioni del calcio e del fosfato nel liquido extracellulare, regolando l'assorbimento intestinale, l'escrezione renale e lo scambio tra il liquido extracellulare e l'osso di questi ioni. L'aumento di attivita' delle paratiroidi provoca un rapido riassorbimento dei sali di calcio dalle ossa e/o conseguente ipercalcemia (aumento della concentrazione del calcio nei liquidi extracellulari); al contrario, l'ipofunzione di queste ghiandole causa ipocalcemia, che spesso puo' evolvere in tetania.

Anatomia funzionale delle paratiroidi

Normalmente nell'uomo vi sono quattro ghiandole paratiroidi, ognuna posta dietro a ciascuno dei poli superiori e inferiori della tiroide. Ogni ghiandola paratiroidea ha una lunghezza di circa 6 mm, una larghezza di 3 mm e uno spessore di 2 mm. Macroscopicamente hanno l'aspetto di un cumulo di grasso di colorito bruno scuro e percio' sono difficili da individuare nel corso di interventi sulla tiroide. Per questo motivo la tiroidectomia totale o subtotale, nel passato, ha comportate spesso la rimozione completa anche delle ghiandole paratiroidi, ma, dopo averne capito la notevole importanza funzionale, si e' poi iniziato a prestare grande attenzione per evitare di incorrere in questo inconveniente. La rimozione di due ghiandole paratiroidi provoca di solite solo lievi disturbi, mentre quella di tre ghiandole generalmente e' seguita da un ipoparatiroidismo transitorio. In realta' anche un piccolo residuo di tessuto paratiroideo puo' avere la capacita' di ipertrofizzarsi al punto da sopperire alla funzione di tutte e quattro le ghiandole. La paratiroide dell'uomo adulto (Figura 1) e' costituita prevalentemente da cellule principali che producono l'ormone e da cellule ossifile, ma si pensa che possano rappresentare cellule principali modificate ed esauste, che non sono piu' in grado di produrre paratormone. Le cellule principali secernono la maggior parte dell'ormone paratiroideo, mentre quelle ossifile svolgono funzioni che non sono ancora chiare; probabilmente, si tratta di cellule principali modificate, oppure esaurite, che hanno cessato di produrre l'ormone.

Notizie pratiche sul metabolismo del calcio

Il calcio nel plasma e' in equilibrio con il calcio nel liquido interstiziale e viene accuratamente controllato da:
- paratormone (PTH)
- vitamina D
- calcitonina
Gli ormoni in questione agiscono su specifiche cellule di:
- osso
- rene
- intestino
L'azione combinata di PTH e vitamina D mantiene il livello di calcio extra-cellulare assai costante.  Una riduzione del calcio extra-cellulare (calcemia) stimola il rilascio di ormone paratiroideo (PTH) che favorisce il rilascio di calcio e fosforo dalle ossa; il PTH favorisce anche il riassorbimento di calcio nel rene e l'escrezione di fosfato, aumentando cosi' la quota di calcio libero (non legato al fosfato in composti non solubili) ipo-calcemia ed il PTH favoriscono la formazione del metabolita attivo della vitamina D a partire dal suo precursore inattivo: la vitamina D favorisce il riassorbimento di calcio e di fosfato dall'intestino.  Quando la calcemia sale lo stimolo alla secrezione di PTH ed alla attivazione della vitamina D scende, e di conseguenza diminuiscono
- riassorbimento intestinale
- riassorbimento renale
- liberazione dall'osso

Chimica dell'ormone paratiroideo

Questo ormone e' stato isolato in forma pura. Esso viene dapprima sintetizzato sui ribosomi come un preproormone costituito da una catena polipeptidica di 110 aminoacidi, dalla quale, per opera del reticolo endoplasmatico e dell'apparato di Golgi, si forma dapprima un proormone e quindi l'ormone vero e proprio, che viene immagazzinato in granuli secretori nel citoplasma. L'ormone ha un peso molecolare di circa 9500 Da ed e' composto da 84 aminoacidi. Sono stati inoltre isolati dalle paratiroidi polipeptidi a catena piu' corta, anche di soli 34 aminoacidi, pienamente capaci di attivita' ormonale. e' importante tenere presente che il rene rimuove facilmente dal sangue l'ormone costituito dagli 84 aminoacidi ma non e' invece in grado di fare altrettanto, se non prima di diverse ore, con molti di questi piccoli polipeptidi, i quali pertanto possono continuare indisturbati a svolgere la loro attivita' ormonale.

Effetti dell'ormone paratiroideo sulle concentrazioni di calcio e fosfato nel liquido extracellulare

Gli effetti sulle concentrazioni ematiche del calcio e del fosfato quando l'ormone para-tiroideo quando viene infuso l'animale da esperimento per via venosa, si espleta dapprima velocemente e poi lentamente per molte ore. Si puo' notare che all'inizio dell'infusione la calcemia comincia a salire, per raggiungere un livello stabile nel giro di 4 ore. La fosfatemia, invece, diminuisce piu' rapidamente di quanto aumenta la calcemia e raggiunge in poche ore un livello che si stabilizza su valori nettamente inferiori a quelli normali. L'aumento della concentrazione del calcio e' dovuto principalmente a due effetti dell'ormone paratiroideo, uno esercitato direttamente sull'osso, provocando un riassorbimento di calcio e fosfato dal tessuto osseo, e l'altro esercitato sul rene, che porta a una rapida riduzione dell'elimi-nazione renale del calcio. L'abbassamento della concentrazione del fosfato, invece, e' dovuto a un potente effetto che lo stesso ormone esercita sul rene e che consiste nell'esaltare l'escrezione renale di fosfato, di solito in misura tanto elevata da vincere l'effetto del maggiore riassorbimento di fosfato dall'osso. L'ormone paratiroideo esercita sull'osso due effetti che facilitano il riassorbimento di calcio e fosfato. Il primo e' molte rapido, inizia nel giro di pochi minuti e si intensifica nelle ore successive. e' dovuto probabilmente a elementi cellulari dell'osso gia' presenti (principalmente gli osteociti), la cui attivazione da parte dell'ormone fa riassorbire calcio e fosfato. Il secondo e' invece molto piu' lento, richiede parecchi giorni o anche settimane per manifestarsi completamente, ed e' dovuto alla proliferazione degli osteoclasti, cui fa seguito un forte aumento del riassorbimento vero e proprio dell'osso stesso da parte di questi elementi; non si ha quindi un mero riassorbimento dei sali di fosfato di calcio dall'osso.

L'osteolisi.

Se si iniettano grandi quantita' di ormone paratiroideo, la calcemia comincia a salire dopo pochi minuti, molto prima che possano svilupparsi nell'osso nuovi elementi cellulari. Studi condotti con tecniche istologiche e fisiologiche hanno dimostrato che l'ormone paratiroideo provoca la rimozione dei sali dell'osso dalla matrice ossea posta in vicinanza degli osteociti, che si trovano all'interno dell'osso stesso, e dalla matrice in prossimita' degli osteoblasti. Si potrebbe ritenere che gli osteoblasti o gli osteociti non possano funzionare come agenti di riassorbimento dei sali dell'osso, dato che questi due tipi di cellule sono di natura osteoblastica e la loro attivita' e' normalmente associata al processo di formazione e di calcificazione dell'osso. Studi recenti, tuttavia, hanno mostrato che gli osteoblasti e gli osteociti formano un sistema di membrane che si estende su tutte le superfici dell'osso, con l'eccezione di piccole aree adiacenti agli osteoclasti. Le cellule sono collegate da lunghi e sottili prolungamenti che si estendono da un osteocita all'altro attraversando la struttura dell'osso; questi prolungamenti sono anche connessi con gli osteociti e gli osteoblasti delle superfici. Vi sono poi validi motivi per pensare che questo esteso sistema di membrane osteocitario costituisca un setto a permeabilita' selettiva che separa il tessuto osseo vero e proprio dal liquido extracellulare. Tra la membrana dell'osteocita e l'osso si trova una piccola quantita' del cosiddetto liquido osseo. Evidenze sperimentali indirette indicano che la membrana osteocitaria pompa ioni calcio dal liquido osseo nel liquido extracellulare, stabilendo nel liquido osseo una concentrazione di ioni calcio pari a Va di quella del liquido extracellulare.

Osteoporosi

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Osteoporosi e cura

Paratormone

Calcio, fosforo

Quando l'attivita' della pompa osteocitaria aumenta notevolmente, la concentrazione del calcio nel liquido osseo scende ulteriormente e calcio e fosfato vengono riassorbiti e rimossi dall'osso. Questo effetto, che si svolge senza riassorbimento della matrice ossea, costituisce l'osteolisi. Se la pompa e' inattiva, la concentrazione del calcio nel liquido osseo raggiunge livelli piu' alti e calcio e fosfato vengono, in questo caso, depositati nella matrice. L'ormone paratiroideo stimola questa pompa grazie a un aumento della permeabilita' al calcio a livello del lato della membrana osteocitaria che guarda verso il liquido osseo, consentendo, in tal modo, agli ioni calcio di diffondere da questo liquido nelle cellule del sistema di membrane osteocitario. La pompa del calcio, che opera sul fronte opposto, a questo punto fa compiere agli ioni calcio il resto del percorso riversandoli nel liquido extracellulare.

Fase lenta del riassorbimento dell'osso e del rilascio di calcio e fosfato. Attivazione degli osteoclasti.

 Molto piu' noto e meglio conosciuto nei dettagli e' l'effetto attivatore che il paratormone esercita sugli osteoclasti. Questi, pero', non possiedono proteine recettrici di membrana per l'ormone paratiroideo, percio' si ritiene che siano gli osteoblasti e gli osteociti attivati a inviare, a loro volta, "segnali" secondari agli osteoclasti. Come descritto in precedenza, uno dei principali segnali secondari e' il ligando dell'osteoprotegerina, che attiva i recettori sulle cellule preosteoclastiche trasformandole in osteoclasti maturi che espletano la loro funzione di assorbimento dell'osso nell'arco di settimane o mesi. L'attivazione del sistema degli osteoclasti avviene in due fasi: ( 1 ) si ha dapprima l'attivazione immediata degli osteoclasti preesistenti e quindi (2) la formazione di nuovi osteoclasti. Di solito, il sistema degli osteoclasti funziona egregiamente gia' alcuni giorni dopo un eccesso di paratormone, ma puo' continuare a svilupparsi anche per mesi sotto l'influenza di una stimolazione ormonale molto intensa. Se l'eccesso di paratormone si protrae per qualche mese, il riassorbimento osteoclastico del tessuto osseo finisce con l'indebolire le ossa ma, nello stesso tempo, stimola gli osteoblasti facendo in modo, cioe', che questi vadano a contrastare l'aumentata fragilita' ossea. In definitiva, quindi, l'effetto dell'ormone e' quello di esaltare l'attivita' sia degli osteoclasti sia degli osteoblasti, anche se nelle fasi piu' tardive il riassorbimento dell'osso continua a prevalere sul processo di formazione. L'osso contiene quantita' di calcio cosi' elevate (circa 1000 volte in piu') rispetto all'insieme di tutti i liquidi extracellulari, che anche quando l'ormone paratiroideo provoca in questi liquidi un forte aumento della concentrazione di calcio e' assolutamente impossibile apprezzarne un qualche effetto immediato a livello delle ossa. Solo dopo una somministrazione protratta, oppure dopo un iperparatiroidismo prolungato che deve durare molti mesi o addirittura anni, diventa evidente un riassorbimento in tutte le ossa, con formazione di grosse cavita' piene di osteoclasti polinucleati di grandi dimensioni.

L'ormone paratiroideo diminuisce l'escrezione renale del calcio e promuove quella del fosfato

Quando si somministra ormone paratiroideo si manifesta immediatamente una rapida perdita di fosfato con l'urina, in quanto diminuisce il riassorbimento degli ioni fosfato nei tubuli prossimali. L'ormone promuove, inoltre, il riassorbimento tubulare del calcio, contemporaneamente alla riduzione di quello del fosfato. Esso, inoltre, favorisce anche il riassorbimento di ioni magnesio e di ioni idrogeno, mentre riduce il riassorbimento di sodio, potassio e aminoacidi, praticamente con lo stesso meccanismo con cui abbassa quello del fosfato. Il riassorbimento del calcio indotto dall'ormone avviene principalmente nella parte finale dei tubuli contorti distali e nei dotti collettori. Se questo effetto di stimolazione del paratormone sul riassorbimento dovesse mancare, si avrebbe una continua perdita di calcio con l'urina anche in condizioni normali, con conseguente grave deplezione di questo minerale nel liquido extracellulare e nelle ossa. L'ormone paratiroideo stimola l'assorbimento intestinale di calcio e fosfato. Bisogna anche ricordare che il paratormone stimola notevolmente l'assorbimento intestinale di calcio e fosfato, inducendo nel rene la formazione di 1,25-diidrossicolecalciferolo dalla vitamina D, come descritto in precedenza in questo stesso capitolo. L'AMPc media gli effetti del paratormone. Molti degli effetti dell'ormone paratiroideo sui suoi organi bersaglio avvengono quasi certamente con l'intervento dell'AMPc in qualita' di secondo messaggero. Infatti, pochi minuti dopo la somministrazione di paratormone, la concentrazione dell'AMPc aumenta negli osteoclasti e in altre cellule bersaglio. L'AMPc, a sua volta, e' responsabile di alcuni effetti, come la secrezione da parte degli osteoclasti di enzimi e di acidi che causano il riassorbimento osseo, la formazione di 1,25-diidrossicolecalciferolo nel rene e altri ancora. Altre azioni dirette dell'ormone paratiroideo vengono probabilmente messe in atto senza che intervenga un sistema di secondo messaggero.

Controllo della secrezione paratiroidea per opera della concentrazione extracellulare degli ioni calcio

Anche un abbassamento minimo della concentrazione degli ioni calcio nel liquido extracellulare puo' indurre, nel giro et alcuni minuti, un aumento della secrezione delle paratiroidi Se la diminuzione della concentrazione degli ioni calcio persiste, le ghiandole si ipertrofizzano, raggiungendo talora dimensioni 5 volte superiori a quelle normali, o anche piu'. Esemp» di paratiroidi ipertrofiche si possono trovare nel rachitismo. in cui di solito il livello del calcio si abbassa soltanto di poco: nella gravidanza, quando le ghiandole si ingrossano molto anche se l'abbassamento della concentrazione degli ioni calcio nel liquido extracellulare della madre e' minimo; nella lattazione, a causa dell'utilizzazione del calcio per la formazione del latte. Al contrario, qualsiasi condizione che provochi un aumento della concentrazione degli ioni calcio induce una diminuzione dell'attivita' e delle dimensioni delle paratiroidi. Queste condizioni includono (1) l'eccesso di calcio o (2) di vitamina D cM origine alimentare e (3) il riassorbimento osseo non dovuto all'ormone paratiroideo come, per esempio, il riassorbimento che si ha quando un'articolazione resta a lungo immobilizzata. Le variazioni della concentrazione di ioni calcio nel liquido extracellulare vengono rilevate da un recettore sensibile al calar (CaSR, Calcium Sensing Receptor) presente nella membrana delle cellule paratiroidee. Il CaSR e' un recettore accoppiato a proteine G che, per la stimolazione operata dagli ioni cale», attiva la fosfolipasi C e fa aumentare la formazione intracellulare di inositolo 1,4,5-trifosfato e diacilglicerolo. Cio' stimoi'a il rilascio di calcio dalle riserve intracellulari, provocando  una diminuzione della secrezione di ormone paratiroideo. Una riduzione della concentrazione di ioni calcio nel liquido extracellulare, invece, inibisce queste vie e stimola la produzione di ormone paratiroideo. Tale processo contrasta con quanto avviene in molti tessuti endocrini in cui la secrezione ormonale viene stimolata quando queste vie sono attivate.

Riepilogo degli effetti dell'ormone paratiroideo
I principali effetti dell'aumento della secrezione di ormone paratiroideo che si verificano a seguito di una diminuzione della concentrazione degli ioni calcio nel liquido extracellulare; infatti l'ormone paratiroideo: (1) stimola il riassorbimento osseo, provocando il rilascio di calcio nel liquido extracellulare; (2) induce un aumento del riassorbimento di calcio e una diminuzione del riassorbimento di fosfato da parte dei tubuli renali, determinando una riduzione dell'escrezione di calcio e un aumento dell'escrezione di fosfato; e (3) e' necessario per la conversione del 25-idrossicolecalciferolo in 1,25-diidrossicolecalciferolo che, a sua volta, aumenta l'assorbimento di calcio a livello intestinale. Queste azioni costituiscono un potente strumento di regolazione della concentrazione del calcio nel liquido extracellulare.
 

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