Secrezione gastrica

Gli alimenti ingeriti sono raccolti nello stomaco dove vengono mescolati con la secrezione prodotta (2-3 litri al giorno) dall'eterogenea popolazione cellulare di quest'organo: il succo gastrico. Il succo gastrico e' una soluzione acquosa di elettroliti e proteine in cui cinque componenti hanno un ruolo fisiologico maggiore: H+ (cioe' l'acido), pepsina, lipasi, muco e fattore intrinseco. L'unico componente essenziale del succo gastrico (cioe' la cui assenza non puo' essere vicariata in alcun modo) e' il fattore intrinseco, indispensabile per l'assorbimento ileale della vitamina B12. Infatti se si verifica un deficit di tale fattore, ne deriva il mancato assorbimento delle vitamina B12 con le conseguenze che ne derivano: anemia megaloblastica. L'acido e' necessario per la conversione del pepsinogeno (inattivo) in pepsina (enzima attivo). L'acido e la pepsina cominciano la digestione delle proteine, ma la loro assenza non comporta alcuno scompenso, in quanto l'abbondante produzione pancreatica di enzimi proteolitici e' in grado di garantire di per se' la completa digestione delle proteine ingerite. L'acido gastrico, essendo letale per un gran numero di batteri, svolge anche un ruolo significativo nell'abbattimento della carica microbica del cibo ingerito. Peraltro, la tradizionale concezione dello stomaco come stazione di sterilizzazione del materiale ingerito grazie all'acidita' del succo gastrico e' ormai da considerarsi obsoleta e irremediabilmente superata in seguito alla scoperta (1983) dell'esistenza del batterio denominato Helicobacter pylori, che elettivamente colonizza lo stomaco normosecernente ed e' responsabile di gravi patologie gastriche e duodenali.

Il muco riveste la superficie luminale dello stomaco e, agendo come lubrificante e barriera diluizionale, contribuisce a preservare l'integrita' dell'organo dall'azione potenzialmente lesiva del contenuto del lume gastrico di origine sia esogena (sostanze ingerite) sia endogena (acido e pepsina). Infatti, insieme con il HCO3-, il muco costituisce la componente pre-epiteliale della cosiddetta barriera muco-sale gastrica, neutralizzando l'acido e facendo quindi in modo che l'epitelio superficiale gastrico sia esposto a un pH molto vicino alla neutralita' (e quindi significativamente diverso da quello luminale fortemente acido), ottimale per la preservazione dell'integrita' cellulare.

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E' peraltro da segnalare come questa concezione, classica e tuttora comunemente accettata, dell'esistenza di un gradiente di pH attraverso lo strato di muco/HCO3- (passando da forte acidita' luminale a quasi neutralita' iuxtacellulare) sia attualmente oggetto di un'ampia revisione critica. Recenti dati sperimentali (ottenuti mediante microscopia confocale in vivo con coloranti fluorescenti pH-sensibili) ne suggerirebbero infatti la sostanziale erroneita' (attribuibile a un limite tecnico del classico metodo microelettrodico di misurazione precedentemente utilizzato). Secondo questi studi, lo strato di muco/HCOj non avrebbe la capacita' di creare il gradiente di pH citato sopra e, pertanto, il pH iuxtacellulare sarebbe comunque decisamente acido (con valore di circa 4).

Organizzazione morfofunzionale della mucosa gastrica

Dal punto di vista della funzione secernente, la mucosa gastrica puo' essere sostanzialmente divisa in tre zone: area ghiandolare cardiale, area ghiandolare ossintica e area ghiandolare pilorica (Fig. 1). Un'area ghiandolare cardiale rappresenta il 5% della superficie gastrica totale, e' localizzata immediatamente a valle dello sfintere esofageo inferiore ed e' composta da ghiandole secernenti essenzialmente muco. L'area ghiandolare ossintica, acido-secernente, occupa il 75% della mucosa gastrica (corpo e fondo). L'area ghiandolare pilorica occupa invece il restante 20% distale della mucosa gastrica, area anche definita antro gastrico, ed e' essenzialmente deputata alla produzione dell'ormone gastrina. La mucosa gastrica e' composta di foveole e ghiandole. Le foveole o fossette gastriche sono avvallamenti a coppa della mucosa, rivestite da cellule mucose di superficie, in cui si aprono in media cinque ghiandole. Le ghiandole gastriche, che si approfondano nella mucosa, presentano un lume tappezzato da vari tipi cellulari

Tipi cellulari

Le ghiandole ossintiche (Fig.1) sono caratterizzate dalla presenza di cellule parietali, che producono l'acido e, nell'uomo, il fattore intrinseco, cellule principali (dette anche zimogene o peptiche), che secernono il pepsinogeno, la lipasi gastrica e, in alcune specie animali, il fattore intrinseco, e cellule endocrine di cui le piu' importanti sono le cellule enterocromaffino-simili (enterochromaffin-like, ECL) che producono istamina, le cellule D (che producono somatostatina) e le cellule P/D) (che producono grelina, ormone peptidico coinvolto nella regolazione dell'assunzione di alimenti e che stimola la secrezione di ormone della crescita. Le ghiandole piloriche sono caratterizzate dalla presenza di cellule G (secernenti gastrina), di cellule D e di cellule mucose (producenti, oltre a muco, pepsinogeno). Di estrema importanza funzionale e' l'area rappresentata dall'istmo ghiandolare: in essa sono contenute anche le cellule staminali (cellule indifferenziate multipotenti) deputate al mantenimento del fisiologico turnover cellulare dell'intera ghiandola. Mentre tutti gli altri tipi cellulari non presentano capacita' mitotica e quindi per il loro turnover dipendono completamente dall'attivita' mitotica delle cellule staminali, le cellule principali mature mantengono capacita' mitotica. Il loro turnover e' quindi assicurato sia dalla loro attivita' mitotica sia da quella delle cellule staminali (quest'ultima importante soprattutto in caso di riparazione di mucosa danneggiata). Le cellule mucose superficiali e del colletto presentano un turnover molto piu' rapido (vita media di due-tre giorni) rispetto agli altri tipi cellulari (nell'uomo, la cellula parietale ha infatti una vita media di circa un anno).

CELLULE PARIETALI


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Lo stomaco dell'uomo adulto contiene in media un miliardo di cellule parietali che producono H+ alla concentrazione finale di 150-160 mEq l-1. Il numero di cellule parietali possedute da ciascun soggetto e' alla base della capacita' secretoria massima (maximal acid output, MAO) di quel soggetto e della variabilita' di questo parametro nell'ambito della popolazione. Dal momento che il pH del succo gastrico a elevati ritmi secretori e' inferiore a 1, mentre il pH ematico e' 7,35-7,40, le cellule parietali hanno un alto dispendio energetico, finalizzato alla concentrazione degli ioni H+. A questo riguardo e' da notare come le cellule parietali siano fra i tipi cellulari piu' ricchi in mitocondri, organuli citoplasmatici deputati appunto alla produzione dell'energia (adenosin-trifosfato, ATP) necessaria alla creazione di questo enorme differenziale di concentrazione (molti milioni di volte) in ioni H+ fra succo gastrico e plasma. La morfologia della cellula parietale, oltre a essere caratterizzata dal cosiddetto canalicolo intracellulare in continuita' con il lume ghiandolare, presenta aspetti peculiari in relazione allo stato funzionale in cui si trova (secrezione basale o secrezione stimolata). In condizioni basali (assenza di stimolazione) il citoplasma di questa cellula presenta un gran numero di tubulovescicole che, in seguito a stimolo secretorio, scompaiono dal citoplasma fondendosi con la membrana plasmatica al polo apicale e diventando microvilli del canalicolo. In questo modo, la superficie membranaria del canalicolo aumenta di molte volte. L'anidrasi carbonica e la H/K+-ATPasi (o pompa protonica), enzimi essenziali per la produzione e secrezione di acido, sono localizzati sui microvilli e la loro attivita' aumenta in condizioni di stimolo secretorio. Dall'applicazione di uno stimolo occorrono circa 10 min prima che si verifichi una risposta secretoria. Questo tempo e' necessario per il riassetto morfologico della cellula parietale (fusione con la membrana plasmatica delle tubulovescicole citoplasmatiche) e per l'attivazione degli enzimi coinvolti nella secrezione.

CELLULE MUCOSE

Le cellule mucose di superficie sono caratterizzate dalla presenza nel citoplasma apicale di numerosi granuli di muco che viene secreto per esocitosi (fusione della membrana limitante del granulo con il versante apicale della membrana plasmatica e liberazione luminale del muco).

CELLULE PRINCIPALI

Le cellule principali sintetizzano il pepsinogeno e sono caratterizzate da un reticolo endoplasmatico rugoso particolarmente sviluppato. Il pepsinogeno e' impacchettato in granuli di zimogeno, che vengono trasportati alla superficie cellulare apicale dove, per esocitosi, liberano questo proenzima nel lume. I granuli di zimogeno contengono anche la lipasi gastrica, anch'essa sintetizzata e secreta dalle cellule principali.

CELLULE ENDOCRINE

Le cellule endocrine delle ghiandole gastriche sono anch'esse caratterizzate dalla presenza di numerosi granuli citoplasmatici che pero', a differenza di quanto si osserva nelle cellule principali e mucose, non sono localizzati nel citoplasma apicale, bensi' in quello basale, cosi' da poter essere secreti per esocitosi basolaterale negli spazi intercellulari per diffondere quindi nei capillari.La membrana plasmatica apicale delle cellule endocrine e' caratterizzata da numerose estroflessioni microvillari verso il lume: si pensa che tali microvilli presentino recettori deputati a "sentire" il contenuto luminale, modulando quindi la secrezione endocrina della cellula in risposta ad appropriati stimoli.

La secrezione di acido cloridrico

L'inizio della sequenza di reazioni nella produzione di acido cloridrico e' dato dalla produzione di uno ione idrogeno e di uno idrossile (OH-) a partire dall'acqua:
H20--> OH-+ H+
Alla produzione di idrossile fa seguito la formazione di bicarbonato grazie all'anidrasi carbonica secondo la reazione:
OH- + CO2 --> HCO3-
L'H+, probabilmente non come tale ma come ione idronio (H30+), e' pompato quindi attivamente nel lume gastrico, mentre il HCO- diffonde nel torrente circolatorio per cui, quando lo stomaco e' in fase di attiva secrezione (come nel periodo prandiale), il pH del sangue venoso refluo dallo stomaco e' piu' alcalino del sangue arterioso. E' questa la cosiddetta marea alcalina prandiale. La produzione di HC03- e' catalizzata dall'enzima anidrasi carbonica, la cui inibizione, pero', non abolisce la secrezione acida, ma ne diminuisce la velocita'. La maggior parte del C02 usata per neutralizzare TOH" deriva dal metabolismo cellulare, ma in caso di alta velocita' secretoria e' necessaria anche la sua diffusione dal torrente circolatorio. Il trasporto attivo dell'H+ attraverso la membrana plasmatica e' catalizzato, a livello del canalicolo secretorio, dalla H/K+-ATPasi per processo di controtrasporto elettroneutro in cui un H+ (in forma di H30+) e' pompato nel lume in scambio con un K+ (cioe' con stechiometria di 1:1). E' da notare che il K+ si accumula all'interno della cellula grazie all'attivita' della Na/K+-ATPasi della membrana basolaterale, ma tende a fuoriuscire dalla cellula attraverso la membrana plasmatica seguendo il proprio gradiente elettrochimico. Il K+ luminale e' quindi riciclato dalla H/K+-ATPasi. All'estrusione attiva di H+ consegue un accumulo intracellulare di OH- con formazione di HC03- dalla CO2, grazie all'azione dell'anidrasi carbonica. La produzione di OH- e' anche favorita dalla bassa concentrazione intracellulare di Na+, dovuta all'attivita' della Na7K+-ATPasi. Un certo quantitativo di Na+ tende infatti a entrare nella cellula secondo il proprio gradiente elettrochimico in scambio con l'H* aumentando cosi' ulteriormente la produzione di OH" e quindi di HC03.
Il Cl- entra nella cellula attraverso la membrana basolaterale in scambio con il HCO3- e quindi l'aumentata produzione di HC03- stimola l'ingresso cellulare di Cl- e il suo movimento controgradiente dal sangue al lume. In altre parole, il movimento degli ioni Cl-dal sangue al lume contro il gradiente elettrico e chimico e' il risultato dell'eccesso di OH- che si viene a trovare all'interno della cellula dopo l'estrusione attiva di H+. Nella cellula parietale non stimolata, la H+/K+ATPasi e' localizzata a livello della membrana delle tubulovescicole. In seguito a stimolo secretorio, le tubulovescicole si fondono con la membrana canalicolare: aumenta quindi sia la superficie secretoria sia il numero di unita' di pompa protonica per unita' di superficie. Al cessare dello stimolo secretorio, le tubulovescicole si riformano e la superfi'cie canalicolare si riduce con diminuzione del numero di unita' di pompa protonica attive a livello canalicolare.
Le tubulovescicole sarebbero quindi entita' autonome (organuli indipendenti), capaci di ciclica inserzione e disin-serzione rispetto alla membrana canalicolare secondo la presenza/assenza di stimolo secretorio. Quest'attivita' ciclica richiede una sequenza coordinata di eventi molto sofisticata dal punto di vista molecolare e coinvolge molte proteine fra cui proteine della famiglia SNARE (come SNAP25, sintaxina e VAMP), proteine leganti il guanosin-trifosfato (G-protein) a basso peso molecolare della famiglia RAB (RAB11 e RAB25), ladina, l'ezrina e miosine non convenzionali (come la miosina di tipo Vb). E questo il modello del ricircolo di membrana {membrane recycling hypothesis) detto anche modello della navetta (shuttle hypothesis).
Come la Na+/K+ATPasi (con cui ha un'omologia per la sequenza aminoacidica pari al 60%) e la Ca2+-ATPasi, la H+/K+ATPasi appartiene alla famiglia delle ATPasi iono-motrici di tipo P e il suo blocco farmacologico con inibitori specifici (come l'omeprazolo) abolisce completamente la secrezione acida gastrica con effetti benefi'ci nella cura della gastrite e dell'ulcera.
 

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