Disturbo ereditario autosomico recessivo della sintesi del cortisolo a livello
della corteccia surrenale (gene disvitale: CYP21)
Prevalenza della forma classica: 0,1%0; frequenza degli eterozigoti: 2%.
a) deficit di 21-idrossilasi (90% dei casi) e deficit di 3-deidrogenasi (raro).
Sono note 2 varianti cliniche:
-"simple virilizing form" = sindrome adrenogenitale non complicata; sintomo
tipico: solo virilizzazione
-"salt wasting form" = sindrome adrenogenitale con sindrome da perdita di sali:
sintomo tipico è la virilizzazione e la sindrome da perdita di sali
b) deficit di 11β-idrossilasi (5% dei casi):
sintomo tipico: virilizzazione e ipertensione (forma di sindrome adrenogenitale
con ritenzione di sali in seguito ad eccesso di 11-desossicorticosterone).
Si chiama anche iperplasia congenita del surrene, perchè se non si produce cortisolo, allora per biofeed-back negativo, l'ipofisi produce ACTH e cio' causa, appunto, iperplasia del surrene. Inoltre per via del difetto enzimatico, si accumula 17-idrossiprogesterone, precursore di ormoni mascolinizzanti, cioè gli androgeni. E' causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi di due importanti ormoni: il cortisolo e l'aldosterone, prodotti nelle ghiandole del surrene. Il cortisolo è il principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi: ha l'effetto di aumentare la degradazioe dei grassi e delle proteine e di indurne la trasformazione in zuccheri e riserve di glicogeno. L'aldosterone è il principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi. Agisce sul rene, dove regola l'assorbimento di sodio e l'escrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nell'organismo. I mineralcorticodi e i glucocorticoidi sono prodotti nelle ghiandole surrenali e riversati nel sangue, dove vanno ad agire su diversi organi e tessuti.
-virilizzazione:
nella sindrome adrenogenitale l'aumentata produzione di androgeni porta nei ragazzi
a disturbi isosessuali, nelle ragazze a disturbi intersessuali:
-nei maschi, l'ipogonadismo contrasta con il marcato sviluppo dei caratteri sessuali
secondari: pseudopubertà precoce;
nelle femmine, vi è ipertrofia del clitoride in presenza di genitali interni femminili
(utero, ovaie) con pseudoermafroditismo femminile, virilizzazione, amenorrea primitiva,
mancato sviluppo mammario. I pazienti da bambini sono grandi e da adulti sono piccoli
(chiusura precoce del disco epifisario).
-sindrome da perdita di sali in età neonatale (50% dei casi):
-disturbi degli elettroliti (Na+ diminuito/K+ aumentato)
-vomito, diarrea, disidratazione - diagnosi errata: stenosi del piloro.
La gravità dell'irsutismo viene misurata attraverso una scala, di FerrimanGallwey, che assegna un punteggio da 0 (assenza) a 4 (disposizione pilifera francamente maschile) in 9 diverse zone del corpo sensibili agli androgeni (Fig.1); valori ≥8 in donne di razza caucasica indicano la presenza di irsutismo
-forma di decorso classica con manifestazini già nel lattante
-"late onset form" con manifestazione dei sintomi alla pubertà
-"cryptic form": difetto enzimatico con tipico profilo enzimatico ma senza la sintomatologia tipica.
-sindrome di Stein-Leventhal (sindrome dell'ovaio policistico): insufficienza
ovarica iperandrogenica con aumentato rapporto LH/FSH: irsutismo, oligo-amenorrea,
sterilità
-cortisolo diminuito, ACTH aumentato
Aspetti preventivi
Trattamento con glucocorticosteroidi per tutta la vita. Parte
della dose andrebbe assunta alla sera per sopprimere il picco di ACTH del mattino
(e inibire così la produzione surrenalica di androgeni). In caso di deficit di aldosterone
somministrare anche mineralcorticoidi; nelle donne inoltre trattamento della virilizzazione
con antiandrogeni. Per ottimizzare la dose di glucocorticosteroidi da somministrare
è necessario controllare il 17α-idrossiprogesterone ematico o salivare, oppure il
suo metabolita pregnantriolo nelle urine delle 24 ore. L'eventuale necessità di
un apporto di mineralcorticoidi può essere verificata mediante il dosaggio della
renina plasmatica.
-tumori ovarici producenti androgeni
-tumori della corteccia surrenale producenti androgeni (molto raro) = sindrome
adrenogenitale acquisita.
Diagnosi
Clinica e laboratorio
-dimostrazione della produzione in eccesso di precursori ormonali:
-deficit di C-21-H: aumento di 17α-idrossiprogesterone
-deficit di C-ll-H: aumento di 11-desossicortisolo.
Solitamente le forme "late onset" e "cryptic" possono essere riconosciute solo mediante
il test di stimolazione con ACTH: aumento del 17α-idrossiprogesterone solo dopo
somministrazione di ACTH.
-ricerca dei portatori eterozigoti e consulenza genetica:
-tipizzazione HLA: tutti i malati della famiglia hanno l'identico genotipo HLA
-test con ACTH: i portatori eterozigoti hanno valori di 17α-idrossiprogesterone
normali in condizioni basali, ma che aumentano patologicamente dopo stimolo con
ACTH
-in caso di ulteriore gravidanza, diagnostica prenatale della sindrome adrenogenitale:
-dosaggio del 17a-idrossiprogesterone nel liquido amniotico
-tipizzazione HLA delle cellule amniotiche o coriali coltivate
-analisi del gene della 21-idrossilasi nei villi coriali.Terapia della sindrome
adrenogenitale
Da alcuni anni per i genitori a rischio è possibile la diagnosi prenatale per individuare
la malattia nel feto. L'analisi si effettua sul DNA estratto dai villi coriali.
Se il cariotipo e l'esame molecolare ( tipizzazione HLA o analisi diretta del gene
della 21-idrossilasi ) mostrano che il nascituro è una femmina, e che ha ereditato
entrambe le copie del gene malato, è possibile intervenire ancora prima della nascita
con una terapia farmacologica per minimizzare la virilizzazione. In alcuni paesi
e in Italia, in poche regioni, è stato da pochi anni introdotto lo screening neonatale
per la sindrome adreno-genitale. Esso consiste nel dosaggio dei livelli plasmatici
del 17 OH progesterone su una goccia di sangue in quarta-quinta giornata di vita.
Ciò permette, già nelle prime due-tre settimane dalla nascita di far diagnosi di
sindrome adreno-genitale in tutti i soggetti che ne sono affetti, e intervenire
così precocemente.
In tutte le situazioni di stress aumentare per breve tempo la dose di glucocorticoidi.