SINDROME ADRENOGENITALE


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Definizione

Disturbo ereditario autosomico recessivo della sintesi del cortisolo a livello della corteccia surrenale (gene disvitale: CYP21)

Epidemiologia

Prevalenza della forma classica: 0,1%0; frequenza degli eterozigoti: 2%.

Classificazione

a) deficit di 21-idrossilasi (90% dei casi) e deficit di 3-deidrogenasi (raro). Sono note 2 varianti cliniche:
 -"simple virilizing form" = sindrome adrenogenitale non complicata; sintomo tipico: solo virilizzazione
-"salt wasting form" = sindrome adrenogenitale con sindrome da perdita di sali: sintomo tipico è la virilizzazione e la sindrome da perdita di sali
b) deficit di 11β-idrossilasi (5% dei casi): sintomo tipico: virilizzazione e ipertensione (forma di sindrome adrenogenitale con ritenzione di sali in seguito ad eccesso di 11-desossicorticosterone).

Si chiama anche iperplasia congenita del surrene, perchè se non si produce cortisolo, allora per biofeed-back negativo, l'ipofisi produce ACTH e cio' causa, appunto, iperplasia del surrene. Inoltre per via del difetto enzimatico, si accumula 17-idrossiprogesterone, precursore di ormoni mascolinizzanti, cioè gli androgeni. E' causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi di due importanti ormoni: il cortisolo e l'aldosterone, prodotti nelle ghiandole del surrene. Il cortisolo è il principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi: ha l'effetto di aumentare la degradazioe dei grassi e delle proteine e di indurne la trasformazione in zuccheri e riserve di glicogeno. L'aldosterone è il principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi. Agisce sul rene, dove regola l'assorbimento di sodio e l'escrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nell'organismo. I mineralcorticodi e i glucocorticoidi sono prodotti nelle ghiandole surrenali e riversati nel sangue, dove vanno ad agire su diversi organi e tessuti.

Clinica del deficit di 21-idrossilasi

-virilizzazione:
nella sindrome adrenogenitale l'aumentata produzione di androgeni porta nei ragazzi a disturbi isosessuali, nelle ragazze a disturbi intersessuali:
-nei maschi, l'ipogonadismo contrasta con il marcato sviluppo dei caratteri sessuali secondari: pseudopubertà precoce;
nelle femmine, vi è ipertrofia del clitoride in presenza di genitali interni femminili (utero, ovaie) con pseudoermafroditismo femminile, virilizzazione, amenorrea primitiva, mancato sviluppo mammario. I pazienti da bambini sono grandi e da adulti sono piccoli (chiusura precoce del disco epifisario).
-sindrome da perdita di sali in età neonatale (50% dei casi):
-disturbi degli elettroliti (Na+ diminuito/K+ aumentato)
-vomito, diarrea, disidratazione - diagnosi errata: stenosi del piloro.

Forme di decorso

-forma di decorso classica con manifestazini già nel lattante
-"late onset form" con manifestazione dei sintomi alla pubertà
-"cryptic form": difetto enzimatico con tipico profilo enzimatico ma senza la sintomatologia tipica.

Diagnosi differenziale

-sindrome di Stein-Leventhal (sindrome dell'ovaio policistico): insufficienza ovarica iperandrogenica con aumentato rapporto LH/FSH: irsutismo, oligo-amenorrea, sterilità
-tumori ovarici producenti androgeni
-tumori della corteccia surrenale producenti androgeni (molto raro) = sindrome adrenogenitale acquisita.

Diagnosi

Clinica e laboratorio

-cortisolo diminuito, ACTH aumentato
-dimostrazione della produzione in eccesso di precursori ormonali:
 -deficit di C-21-H: aumento di 17α-idrossiprogesterone
-deficit di C-ll-H: aumento di 11-desossicortisolo.
Solitamente le forme "late onset" e "cryptic" possono essere riconosciute solo mediante il test di stimolazione con ACTH: aumento del 17α-idrossiprogesterone solo dopo somministrazione di ACTH.
-ricerca dei portatori eterozigoti e consulenza genetica:
-tipizzazione HLA: tutti i malati della famiglia hanno l'identico genotipo HLA
-test con ACTH: i portatori eterozigoti hanno valori di 17α-idrossiprogesterone normali in condizioni basali, ma che aumentano patologicamente dopo stimolo con ACTH
 -in caso di ulteriore gravidanza, diagnostica prenatale della sindrome adrenogenitale:
-dosaggio del 17a-idrossiprogesterone nel liquido amniotico
-tipizzazione HLA delle cellule amniotiche o coriali coltivate
-analisi del gene della 21-idrossilasi nei villi coriali.

Terapia

Aspetti preventivi
Da alcuni anni per i genitori a rischio è possibile la diagnosi prenatale per individuare la malattia nel feto. L'analisi si effettua sul DNA estratto dai villi coriali. Se il cariotipo e l'esame molecolare ( tipizzazione HLA o analisi diretta del gene della 21-idrossilasi ) mostrano che il nascituro è una femmina, e che ha ereditato entrambe le copie del gene malato, è possibile intervenire ancora prima della nascita con una terapia farmacologica per minimizzare la virilizzazione. In alcuni paesi e in Italia, in poche regioni, è stato da pochi anni introdotto lo screening neonatale per la sindrome adreno-genitale. Esso consiste nel dosaggio dei livelli plasmatici del 17 OH progesterone su una goccia di sangue in quarta-quinta giornata di vita. Ciò permette, già nelle prime due-tre settimane dalla nascita di far diagnosi di sindrome adreno-genitale in tutti i soggetti che ne sono affetti, e intervenire così precocemente. Trattamento con glucocorticosteroidi per tutta la vita. Parte della dose andrebbe assunta alla sera per sopprimere il picco di ACTH del mattino (e inibire così la produzione surrenalica di androgeni). In caso di deficit di aldosterone somministrare anche mineralcorticoidi; nelle donne inoltre trattamento della virilizzazione con antiandrogeni. Per ottimizzare la dose di glucocorticosteroidi da somministrare è necessario controllare il 17α-idrossiprogesterone ematico o salivare, oppure il suo metabolita pregnantriolo nelle urine delle 24 ore. L'eventuale necessità di un apporto di mineralcorticoidi può essere verificata mediante il dosaggio della renina plasmatica.
In tutte le situazioni di stress aumentare per breve tempo la dose di glucocorticoidi.

 

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