Vie ascendenti talamiche

I neuroni sensitivi secondari proiettano i loro assoni nel midollo spinale controlaterale e poi ascendono nel midollo spinale, costituendo così la base anatomofunzionale della sindrome da emisezione del midollo spinale.

Due sistemi ascendenti fondamentali:
- s. anterolaterale
- s. posteriore

Nel fascio anterolaterale si trovano i tratti spinotalamico, spinoreticolare e spinomesencefalico. Il tratto spinotalamico ha una parte diretta al talamo mediale (denominato tratto spinotalamico mediale o paleospinotalamico) e una parte diretta al talamo laterale (denominata tratto spinotalamico laterale o neospinotalamico). Recentemente sono stati descritti altri tratti ascendenti, come quello spinoipotalamico, dimostrando così l'alta complessità delle vie ascendenti nocicettive.

Colonne dorsali/lemnisco mediale: sinapsi nei nuclei delle colonne dorsali (gracile e cuneato) situati nel bulbo e proiezione al talamo (tatto+dolore viscerale)
Anterolaterale: sinapsi nei corni dorsali del midollo spinale e proiezione al talamo (nocicezione)

Nel fascio posteriore si trovano invece il tratto spinocervicotalamico e le colonne dorsali.
In paragone con le fibre afferenti primarie e le corna posteriori del midollo spinale, si conoscono molto meno i neurotrasmettitori coinvolti nelle vie ascendenti. Il neurone trasmettitore eccitatorio più rappresentato è il glutammato, ma altri neuropeptidi sono stati evidenziati, come per esempio la sostanza P e la colecistochinina. Inoltre, lungo il decorso delle vie ascendenti, per esempio a livello del talamo, sono stati descritti gli stessi fenomeni di sensitizzazione citati per le corna posteriori, con il coinvolgimento dei recettori NMDA.
Il tratto spinotalamico è di gran lunga la via ascendente più importante per la trasmissione dell'informazione nocicettiva, specialmente nell'uomo e nei primati, anche se è importante sottolineare che in esso viaggiano anche le informazioni termiche. E’ formato dagli assoni dei neuroni sensitivi secondari controlaterali; perciò la maggior parte delle informazioni dolorifiche s'incrocia subito a livello del midollo spinale. Le cellule d'origine del fascio spinotalamico sono localizzate prevalentemente nelle lamine I e V-VIII (sono molto scarse quelle localizzate nelle lamine meccanocettive III e IV e rare quelle nella lamina II, che è costituita in larga misura da interneuroni). Le fibre ascendenti sono organizzate somatotopicamente; pertanto le informazioni provenienti dalle parti basse del corpo si trovano nella parte più laterale, mentre quelle provenienti dalle parti più alte si trovano più medialmente. Il tratto spinotalamico termina sia nel talamo laterale sia in quello mediale: nel primo caso, il nucleo ventroposterolaterale (VPL) riceve informazioni principalmente dai neuroni sensitivi secondari nocicettivi, con un'elevata organizzazione somatotopica, mentre nel secondo caso i nuclei intralaminari, specialmente il parafascicolare e il centrale laterale, ricevono principalmente dai neuroni sensitivi secondari ad ampio spettro dinamico, senza mostrare un'organizzazione somatotopica.

 Mediante l'utilizzo di traccianti neuroanatomici, è stato possibile differenziare i neuroni che proiettano alle regioni laterali del talamo (che includono il VPL), che sono prevalentemente localizzati nella lamina I, da quelli che proiettano alle porzioni mediali del talamo (che includono i nuclei intralaminari), i quali sono situati nelle lamine profonde (V-VIII).Per quanto riguarda il nervo trigemino, le fibre originano dalla parte caudale del nucleo spinale del trigemino e formano il tratto trigeminotalamico, che è equivalente al tratto spinotalamico.

Mentre le fibre provenienti dal midollo spinale proiettano nel talamo al VPL, le fibre provenienti dal complesso nucleare trigeminale del mesencefalo proiettano al nucleo ventroposteromediale (VPM). I tratti spinoreticolare e spinomesencefalico portano informazioni nocicettive alla sostanza reticolare e al mesencefalo. La caratteristica fondamentale di queste due vie è l'elevata presenza di collaterali che prendono contatto con quasi tutte le strutture che si trovano nel mesencefalo, come i nuclei reticolari, i nuclei parabrachiali, la sostanza grigia peri-acqueduttale, i collicoli e il nucleo rosso. Il contatto con tutte queste strutture permette a queste due vie ascendenti di controllare le risposte avversive al dolore, come lo stato di allerta e le risposte vegetative. I neuroni d'origine del tratto spinoreticolare sono localizzati prevalentemente nelle lamine profonde, mentre nella scimmia sono più numerosi nella lamina VII. Sembra che una parte degli assoni inclusi nel fascio spinoreticolare costituisca un fascio separato, il fascio spinoparabrachiale, che si diffe-renzia dalle rimanenti fibre del tratto spinoreticolare per la localizzazione dei suoi neuroni d'origine (che sono presenti anche nella lamina I) e per le sue proiezioni (che includono l'amigdala e l'ipotalamo). Al contrario, i neuroni d'origine del tratto spino-mesencefalico sono localizzati nelle lamine I e nelle lamine V-VIII, più spesso controlateralmente. è importante sottolineare che esistono numerosi neuroni del midollo spinale a proiezione ascendente, localizzati prevalentemente nelle lamine V-VIII, che possiedono assoni che lungo il loro decorso si biforcano terminando in due o più strutture bersaglio dei tratti spinotalamico, spinoreticolare e spinomesencefalico. Dunque esiste una notevole sovrapposizione fra tutte le vie ascendenti sopra descritte. Il tratto spinoipotalamico è una via ascendente identificata solo recentemente, anche se la sua esistenza era già stata sospettata in passato. Infatti, numerosi neuroni nocicettivi delle lamine I e V-VIII, che fanno confluire i loro assoni nel cordone anterolaterale controlaterale, terminano in varie regioni ipotalamiche, per esempio quella laterale, posteriore e dorsale. I tratti spinocervicotalamico e le colonne dorsali rivestono un ruolo meno importante nella nocicezione, essendo deputati principalmente alla trasmissione delle informazioni tattili. Tuttavia, recentemente si è visto che le colonne dorsali appaiono essere implicate nel dolore viscerale, cioè nell'integrazione dei segnali nocicettivi che provengono dagli organi interni.

Dal talamo alla corteccia cerebrale

I neuroni dei nuclei ventrali posteriori, VPL e VPM, che ricevono afferenze dal midollo spinale e dal trigemino, proiettano all'area somestesica (o somatosensoriale) I (SI) ipsilaterale. Pertanto, le informazioni nocicettive di una metà del corpo, dopo essersi incrociate nel midollo spinale, raggiungono la corteccia cerebrale nel lato opposto. La caratteristica principale della proiezione nocicettiva all'area SI è l'organizzazione somatotopica e la capacità di discriminazione dell'intensità e della durata dello stimolo. In altre parole, questa proiezione è responsabile delle capacità discriminative, vale a dire, la localizzazione, la durata e l'intensità di uno stimolo nocivo.

Per semplificare la complessità anatomica delle vie dolorifiche, le vie ascendenti organizzate somatotopicamente che proiettano ai nuclei più laterali del talamo e da qui alla corteccia SI vengono definite sistema laterale. I neuroni dei nuclei mediali del talamo proiettano invece a diverse strutture, specialmente quelle appartenenti al sistema limbico, come la corteccia orbitofrontale e il giro del cingolo, nonché all'area somestesica (o somatosensoriale) II (SII), all'insula e all'operculum parietale. Tutte queste strutture non mostrano un'organizzazione somatotopica precisa. Esse sono responsabili della componente affettiva ed emotiva del dolore, cioè di quella sensazione con connotato negativo che fa percepire il dolore come qualcosa di spiacevole da evitare. In altre parole, si potrebbe dire che le diverse regioni del sistema limbico, a cui i nuclei mediali del talamo proiettano, in modo particolare la corteccia cingolata anteriore, sono responsabili di ciò che viene chiamato "sofferenza". Queste vie ascendenti, che passano attraverso i nuclei mediali del talamo e che proiettano diffusamente a diverse zone del sistema limbico, vengono definite sistema mediale. Tradizionalmente, il talamo è sempre stato visto come il vero responsabile della percezione dolorifica, poiché differenti lesioni della corteccia cerebrale non erano mai state associate ad alterazioni del dolore e perché la stimolazione della corteccia durante interventi di neurochirurgia non aveva mai indotto sensazioni dolorifiche. Oggi, attraverso nuove metodiche di bioimmagine, è stato possibile stabilire che la percezione globale avviene non solo per attivazione delle strutture talamiche, ma anche per attivazione di diverse zone della corteccia cerebrale. In seguito alla presentazione di uno stimolo dolorifico, il quadro di attivazione delle diverse aree corticali è molto complesso, indicando quindi l'elevato livello d'integrazione dell'informazione nocicettiva nei centri superiori. L'insieme delle aree cerebrali implicate nella percezione dolorifica è stato denominato neuromatrice del dolore e ogni area sembra svolgere funzioni diverse. Per esempio, sia SI sia SII sono attivate da uno stimolo doloroso, ma, mentre l'attivazione di SI è strettamente correlata con l'intensità dello stimolo, ciò non avviene per SII. Ciò indica che SI ha funzioni discriminative dell'intensità del dolore, cosa che SII non ha.

Colonne dorsali/lemnisco mediale: sinapsi nel nucleo della c. dorsale, decussazione e proiezione nel N.  VPL del talamo ed alla corteccia somestesica
Sistema anterolaterale:  Fascio spinotalamico (e relative proiezioni corticali

Oltre all'attivazione di queste due aree sensoriali, una stimolazione dolorifica produce sempre l'attivazione della corteccia cingolata anteriore e dell'insula. In particolare, la corteccia cingolata anteriore è a sua volta suddivisa in differenti parti; si evidenzia in questo modo l'alta complessità della neuromatrice. Infatti, una porzione della corteccia cingolata anteriore è implicata nella regolazione motoria delle risposte al dolore, mentre altre parti sono connesse con altre strutture, come l'amigdala, e regolano il tono emotivo e motivazionale. L'organizzazione complessa della neuromatrice del dolore evidenzia un concetto importante, cioè che non esiste un singolo centro del dolore nel cervello, bensì una fitta rete di aree interconnesse fra loro, le quali svolgono funzioni spesso differenti in seguito a una stimolazione dolorifica, come le risposte motorie e vegetative, la motivazione, il tono emotivo e la discriminazione fine degli stimoli nocivi.

SIGNIFICATO CLINICO DEL SISTEMA NOCICETTIVO LATERALE E MEDIALE

Diverse situazioni cliniche fanno meglio comprendere il ruolo del sistema nocicettivo laterale, responsabile della capacità sensoriale discriminativa, e di quello mediale, responsabile della componente affettiva ed emotiva del dolore. Per esempio, i pazienti che presentano lesioni dell'insula, facente parte del sistema limbico, soffrono di un disturbo che va sotto il nome di asimbolia per il dolore. Sebbene questi pazienti sappiano riconoscere uno stimolo dolorifico e la sua relativa intensità, durata e localizzazione, non percepiscono alcun connotato negativo spiacevole, tipico del dolore, perciò tollerano stimoli dolorifici intensissimi, fino a procurarsi lesioni, e non mostrano quelle caratteristiche risposte emotive e di difesa che normalmente insorgono durante il dolore. Un altro esempio è rappresentato dall'analgesia indotta mediante ipnosi. L'ipnosi induce una riduzione della componente emotiva del dolore, mentre la componente discriminativa rimane immutata. Questo comporta che i soggetti sotto ipnosi sentano dolore, ma lo tollerino meglio e con minori sofferenze. Mediante tecniche di bioimmagine è stato possibile stabilire che, durante l'analgesia da ipnosi, la corteccia cingolata anteriore (sistema mediale) riduce la propria attività, mentre l'area SI (sistema laterale) rimane immutata. Un ulteriore esempio è rappresentato da pazienti affetti da demenze. La percezione dolorifica nella demenza di Alzheimer è alterata, ma solo per la componente emotiva, almeno nelle fasi iniziali e intermedie: in altre parole, i pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer sono in grado di identificare uno stimolo dolorifico, ma mostrano reazioni emotive ridotte.

Sistemi inibitori discendenti

L'esperienza globale del dolore varia in base alla situazione in cui si trova il soggetto. Infatti, uno stimolo dolorifico somministrato a un soggetto che si trova in uno stato di rilassamento provoca una reazione diversa da quella ottenuta tramite una stimolazione nocicettiva applicata in condizioni di stress. Analogamente, diversi fattori psicologici possono influenzare la percezione del dolore in modo drammatico. Per esempio, dolori di uguale intensità possono essere vissuti in maniera diversa secondo il connotato emotivo che viene loro attribuito: un dolore da cancro, che fa prevedere la morte o il peggioramento clinico della malattia, è percepito in modo diverso da quello postoperatorio, pur di pari intensità, poiché in quest'ultimo caso l'individuo ha una prospettiva di guarigione. Sono state identificate aree del sistema nervoso centrale che, in conseguenza di una stimolazione elettrica, producono uno stato di analgesia, determinando una diminuzione dell'esperienza dolorifica. Queste aree, tra cui la corteccia cerebrale, l'ipotalamo e il tronco encefalico, costituiscono un sistema di controllo discendente del dolore, che arriva fino al midollo spinale. Infatti, è stato dimostrato che la stimolazione di tali aree determina un'inibizione dei neuroni nocicettivi presenti nel midollo spinale, con diminuzione della loro frequenza di scarica. Per esempio, la stimolazione della sostanza grigia periacqueduttale inibisca l'attività dei neuroni spinali indotta da uno stimolo termico dolorifico. Inoltre, l'analgesia da stimolazione, prodotta dall'attivazione di una di queste porzioni encefaliche, viene completamente abolita qualora si sezioni il funicolo dorsolaterale discendente. Ciò significa che tutti i centri sopraspinali che producono analgesia in seguito a stimolazione elettrica convergono su un circuito neuronale che, tramite il funicolo dorsolaterale, giunge al midollo spinale, dove inibisce i neuroni nocicettivi. Pertanto, oltre alla via ascendente che trasporta l'informazione dolorifica ai centri sopraspinali e alla corteccia cerebrale, esiste una via discendente che modula continuamente tale informazione. Le principali aree corticali deputate al controllo discendente si trovano a livello della corteccia sia prefrontale sia parietale (per esempio la corteccia cingolata anteriore, la corteccia orbitofrontale, la corteccia SI e SII). Gli strati infragranulari dell'area somestesica contengono un'elevata percentuale di neuroni piramidali, i cui assoni entrano a far parte di almeno tre grandi sistemi discendenti: le proiezioni corticotalamiche, le corticobulbari e le cor-ticospinali. Le proiezioni corticotalamiche originano da neuroni piramidali del VI strato delle aree SI e SII e sono organizzate somatotopicamente, nel senso che regioni di SI o di SII inviano informazioni alle stesse regioni del complesso VPL e VPM del talamo (le proiezioni talamocorticali e quelle corticotalamiche sono quindi reciproche). Le proiezioni corticobulbari originano da neuroni piramidali del V strato localizzati soprattutto nelle aree 3, 1, 2 e 5 ma anche nell'area motoria 4 e in SII. Anche in questo caso sono organizzate somatotopicamente (per esempio, la regione della mano di SI proietta al nucleo cuneato), rispettando la segregazione delle modalità (la regione centrale del nucleo cuneato, che riceve le afferenze dalle colonne dorsali e che proietta alla regione centrale di VPL, riceve preferenzialmente afferenze dall'area 3b, mentre la regione rostrale, dove giungono afferenze propriocettive, riceve proiezioni discendenti prevalentemente dall'area 4). Le proiezioni corticospinali originano da neuroni piramidali del V strato di tutte le suddivisioni citoarchitettoniche di SI, di SII e dell'area 5. Esse formano una parte consistente (circa il 40%) del fascio corticospinale (o piramidale) del quale costituiscono la componente sensoriale. Questa componente termina nelle lamine III-V e I-II del corno dorsale del midollo spinale. Anche diverse zone sottocorticali (ipotalamo, talamo e amigdala), se stimolate elettricamente, sono in grado di produrre analgesia, ma le regioni che producono gli effetti analgesici maggiori si trovano a livello del tronco encefalico. Esse sono la sostanza grigia periacqueduttale, il tegmento pontomesencefalico dorsolaterale e il bulbo rostroventromediale. La sostanza grigia periacqueduttale è localizzata intorno all'acquedotto di Silvio e presenta, al proprio interno, un'organizzazione colonnare somatotopica, che garantisce l'analgesia in regioni corporee ben determinate. Il tegmento pontomesencefalico dorsolaterale presenta al proprio interno vari nuclei, tra cui i nuclei parabrachiali che, stimolati elettricamente, determinano analgesia. Il medesimo fenomeno si può osservare anche per attivazione del bulbo rostroventromediale. Esiste una stretta connessione anatomica e funzionale fra tutte queste regioni, la quale dà origine al cosiddetto sistema di controllo discendente . Infatti, la corteccia parietale, la corteccia prefrontale e il sistema limbico (ipotalamo, amigdala) proiettano alla sostanza grigia periacqueduttale che, a sua volta, proietta al bulbo rostroventromediale, a livello del quale giunge anche una via dal tegmento pontomesencefalico dorsolaterale. In queste regioni troncoencefaliche sono stati identificati vari tipi di neuroni, tra cui le cellule on e le

cellule off, presenti anche nel midollo spinale. Quando viene applicato uno stimolo dolorifico a livello della coda di un ratto, i neuroni off mostrano inizialmente un incremento della frequenza di scarica, poi cessano improvvisamente di scaricare. La scomparsa della scarica delle cellule off si verifica subito prima che l'animale presenti il movimento di allontanamento della coda. Le cellule on mostrano un comportamento diametralmente opposto: subito dopo l'applicazione di uno stimolo dolorifico si verifica una diminuzione della frequenza di scarica ma, subito prima del movimento di allontanamento della coda, la cellula riprende a scaricare. Evidenze sperimentali dimostrano che i neuroni off sono implicati nell'inibizione della trasmissione del dolore, al contrario delle cellule on, che sembrano avere un ruolo facilitatorio. Per esempio, la morfina, pur mostrando generalmente un effetto inibitorio, determina l'eccitazione dei neuroni off, mentre i neuroni on vengono inibiti, producendo così analgesia. Dal bulbo rostroventromediale si diparte un'importante via serotoninergica che proietta al corno posteriore del midollo spinale e che contribuisce al controllo inibitorio discendente. Il principale punto di partenza di tale via è il nucleo del rafe magno. L'inibizione da parte dei neuroni del nucleo del rafe magno della trasmissione dell'informazione dolorifica a livello spinale si può attuare tramite un controllo inibitorio diretto sui neuroni sensitivi secondari, che fanno parte della via afferente nocicettiva, oppure mediante l'inibizione degli interneuroni eccitatori del corno posteriore o tramite l'eccitazione di interneuroni inibitori spinali. Sembra che quest'ultimo meccanismo svolga il ruolo principale.

La porzione anteriore della corteccia del cingolo, la corteccia orbitofrontale, l'ipotalamo, gran parte del sistema limbico, la sostanza grigia periacqueduttale, il tegmento pontomesencefalico dorsolaterale sono tutte aree cerebrali particolarmente ricche di recettori per gli oppioidi e questa caratteristica ha fatto attribuire, per alcuni anni, l'aggettivo "oppioide" al sistema di controllo discendente. Infatti, in queste zone corticali e sottocorticali, erano stati identificati i principali neuromodulatori e i recettori per i neuropeptidi oppioidi, come la beta-endorfina, la dinorfìna A e B, la metionina encefalina e la leucina encefalina. Studi recenti hanno dimostrato che è sufficiente una lesione del sistema serotoninergico discendente del nucleo del rafe magno per annullare l'effetto analgesico determinato dall'attivazione di quasi tutte le aree corticali e sottocorticali ricche di recettori oppioidi. Perciò, sembra che il sistema inibitorio discendente abbia come via finale comune nel midollo spinale la via serotoninergica che proviene dal nucleo del rafe magno. E importante sottolineare che, sebbene questa organizzazione generale del sistema inibitorio discendente sia ormai accettata da tutti, le cose sono sicuramente più complesse. Per esempio, un'altra via che interviene nel sistema di controllo discendente del dolore è una via noradrenergica che parte dal locus coeruleus. Pertanto, è meglio parlare di di-versi sistemi di controllo discendenti.

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