Microbioma intestinale, probiotici e patogenesi della malattia celiaca (CD)

Celiachia

Immunita' e celiachia

Microbiota e celiachia

La CD e' un disordine immune che si associa alla sensibilita' al glutine nelle persone che sono geneticamente predisposti. Nella malattia celiaca, il cibo che contiene glutine determina una risposta infiammatoria che e' responsabile di atrofia dei villa nel piccolo intestino e ne accresce la permeabilita'. Questo disordine non e' solo relazionato alle complicanze nel piccolo intestino ma anche e' stato associato con manifestazioni fuori dal tratto intestinale. L'immunita' della mucosa del piccolo intestino, esposta agli agenti infettivi e' interessata da CD; pertanto e' come dire che i paziente con malattia celiaca non trattata sono piu' suscettibili ad infezioni.

E' possibile che la sensibilita' al glutine si accresca nei paziente  con malattia infettive e conseguentemente le infezioni possono essere un trigger per i soggetti suscettibili per CD. E' pure vero che esiste un microbioma che ci difende dalle infezioni da quando siamo nati e che cresce con noi, come se si trattasse di un vero organo del nostro corpo.

Il concetto di microbioma si deve al grande genetista e microbiologo Joshua Lederberg, premio Nobel per la medicina nel 1958: esso puo' essere paragonato a un vero organo supplementare, soprattutto per il metabolismo e l'immunita'; anzi, secondo la hygiene hypothesis (ipotesi dell'igiene) la crescente diffusione di alcune malattie dovrebbe essere attribuita a un insufficiente contatto con i microrganismi amici. Il concetto di probiotici (dal greco: "pro-bios" a favore della vita) nacque nel lontano 1908, quando il premio Nobel Elie Metchnikoff (vedi foto) avanzo' l'ipotesi che la longevita' dei contadini bulgari fosse collegata all'elevato consumo di latti fermentati. Dopo la scoperta ad opera di tale medico  del bacillo bulgarus, ricordiamo che tale collega aveva lavorato all'Universita' di Messina,  Metchnikoff, all'epoca professore all'Istituto Pasteur di Parigi, elaboro' la teoria che il processo di invecchiamento risultasse dall'attivita' di microbi proteolitici che produrrebbe sostanze tossiche nelle viscere:  batteri proteolitici come il clostridia, parte comune del normale microbiota umano producono sostanze tossiche tra cui fenoli, indoli e ammoniaca dalla digestione delle proteine. Viceversa  una dieta a base di latte fermentato da batteri lattacidi determinava negli individui una protezione verso le infezioni, tanto che alcune popolazioni russe, erano eccezionalmente longevi per l'epoca. Basandosi su tali fatti, Metchnikoff propose che il consumo di latte fermentato stimolerebbe la crescita nell'intestino di batteri lattacidi e inibirebbe quindi, abbassando il pH, la crescita di quelli proteolitici.

L'analisi del DNA dei microrganismi che vivono nel tratto intestinale umano, realizzata con i metodi della metagenomica dal consorzio MetaHIT ha identificato oltre 3 milioni di geni, 150 volte quelli della specie umana. Delle circa 1000 specie di microrganismi identificati, ogni essere umano ne ospita almeno 160 specie, con scarse variazioni fra un individuo e un altro.e' probabile che , a causa della ridotta immunita' e della perdita dei villi intestinali, noxae virali, batteriche e infezioni parassitarie si sviluppino piu' velocemente in pazienti con malattia celiaca e che complicanze sistemiche si verifichino piu' frequentemente. Inoltre e' accresciuta la permeabilita' di mucosa, cambiando il microbioma, per alterazioni a livello delle giunzioni strette dovute all' infiammazione cronica del piccolo intestino e reazioni  immunologiche abnorni. L'80% dei batteri provoca la fermentazione (come Lactobacillus e Bifidobacteria) e il restante 20% provoca la putrefazione dei resti (come Escherichia, Bacteroides, Eubacteria, Clostridium); molti di questi batteri sono utili o innocui come costituenti del microbiota umano in equilibrio di eubiosi, ma presi singolarmente possono essere pericolosissimi o mortali in altri ambiti. Ci sono evidenze sul fatto che i batteri che abitano nell'intestino (il cosi' detto microbiota intestinale) possono modulare il sistema immunitario mucosale; alcuni ceppi probiotici sono in grado di stabilire un dialogo incrociato (cross-talk) con il sistema immunitario intestinale (GALT, Gut Associated Lymphoid Tissue) e di avere quindi un effetto su di esso. Ne deriva un ui incremento del numero di cellule che producono immunoglobuline, migliorando la fagocitosi, incrementando la proporzione di linfociti T e cellule NK (Natural Killer), l'incremento della produzione dei linfociti e quello della produzione di cellule CD56 positive, la regolazione della funzione delle citochine.


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Per quanto riguarda la risposta infiammatoria, alcuni studi clinici suggeriscono ad esempio che possano prevenire le ricadute di malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD, Inflammatory Bowel Disease) negli adulti. Per l'ipersensibilita', invece, non e' tuttora chiaro come i probiotici possano contrastare la sovrareazione del sistema immunitario, ma un potenziale meccanismo sembra essere la desensibilizzazione dei linfociti T, un importante componente del sistema immunitario, verso stimoli proinfiammatori. La malattia celiaca e' un disordine autoimmune che e' scatenato da un antigene esogeno chiamato glutine. Occorre nei paziente con specifici antigeni genetici suscettibili HLADQ2/DQ8 e a geni non HLA. Una volta esposto al glutine, l'enzima tissutale transglutaminasi modifica il glutine e il sistema immune cross-reacting con i tessuti del piccolo intestino, causando una reazione infiammatoria che conduce alla sindrome da malassorbimento. Il solo effettivo trattamento del CD e' rappresentato da una dieta libera dal glutine. La celiachia e' associata con altri disordini e la questione intorno a queste associazioni sembra essere uno dei punti piu' dibattuti. Ovvio ragioni per questo ampio interesse in questo disordine immunologico e' probabilmente dovuto alla sua eziologia multifattoriale con un ampia gamma di manifestazioni e complicazioni dentro e fuori l'intestino. Fattori ambientali associati con una complessa suscettivita' genetica conduce alla distruzione dei villi intestinali con conseguente sindrome da malassorbimento. L'associazione fra CD e differenti agenti infettivi sono stati studiati in parecchi disordini intestinali ed extraintestinali La simultanea presenza di agenti infettivi e' stata implicata nella patogenesi di mani disordini autoimmuni cosi come la CD e gli studi suggeriscono il loro ruolo in 2 modi; l'associazione fra specifici microorganismi e CD; e la possibile relazone fra specifici microorganismi e CD e la possibile relazione fra severe gastroenteriti e CD. Anche ora l'associazione fra predisposizione a CD e specifici agenti infettivi come per es. enterovirus, epatitie C e rotavirus sono presi in considerazione ma non sono a tutt'oggi confermati. D'altra parte circa piu' di 50 fili bacterici, solo 4 includono Firmicutes, bacterioidetes, actinobacteria e proteobacteria sono predominanti microbioti associati all'intestino umano. A seconda dell'ambiente fisiologico in unita' con i loro ospiti , microbiotas si sviluppera' come il corpo umano che cresce . percio' la normale microflora intestinale puo' contribuire allo sviluppo di CD. Risultati di recenti studi hanno dimostrato che la principale popolazione microbiota si stabilisce durante la prima decade di vita. Il microbiota del piccolo intestino contiene la maggior parte di cellule immuni ed esso si specializza in funzioni correlate con l'assorbimento di carboidrati, metabolismo e sistema immunitario. In accordo con cio', il microbiota del piccolo intestino potrebbe avere un ruolo nella avanzata preservazione dei sistemi mucosali.

Risposte delle cellule T intestinali e trigger batterici in CD


Un marcatore significativo della malattia attiva celiaca (CD), e' la produzione di citochine da parte dei linfociti T intestinali. Prerequisiti per contrarre la CD sono che l'individuo porti gli alleli MHC di classe II HLA-DQ2 e / o HLA-DQ8 e che sia esposto al glutine della dieta. La disbiosi nel microbiota residenziale e' stato suggerito che possa rappresentare un altro fattore di rischio per la CD. Infatti batteri a forma di bastoncello che aderiscono alla mucosa del piccolo intestino sono stati spesso osservati nei pazienti con CD durante la "epidemia svedese di CD " e candidati batterici potrebbero poi essere stati isolati da pazienti nati durante l'epidemia suggerendo che vi possano essere stati dei cambiamenti duraturi nel microbiota intestinale.
L'interleuchina-17A (IL-17A) svolge un ruolo sia nell'infiammazione che nelle risposte anti-batteriche. Nella Malattia Celiaca in fase attiva ( CD) l'IL-17A e' stata prodotta da entrambe le linee cellulari T CD8 + (TC17) e le cellule T CD4+ (Th17), insieme alle cellule TC17 intraepiteliali che sono considerati i produttori dominanti. La glicoproteina CD8 (chiamata anche T8, Leu-2 o Lty-2) e' una proteina transmembrana omodimerica (α-α) o eterodimerica (α-β) presente sui linfociti T citotossici e su una piccola popolazione di linfociti T Helper. La presenza di questo antigene sulla superficie della cellula assegna il linfocita alla popolazione denominata CD8+. Le cellule T helper CD4+ esprimenti IL-17, indicate in letteratura come TH17, TH IL-17 e TH -infiammatorie 1, rappresentano una nuova linea di cellule T, che sta assumendo da qualche anno un ruolo di primo piano nello scenario immunologico.). I peptidi del glutine allo stesso modo dei batteri associati a CD inducono risposte mediate dalla IL-17A in biopsie ex vivo, proveniente da pazienti con CD inattiva. La risposta mediata dalla IL-17A viene soppressa in pazienti nati durante l'epidemia, quando e' stata aggiunta una miscela di batteri associati alla CD viene aggiunta al glutine, mentre il contrario e' osservato in pazienti nati dopo l'epidemia.
In queste condizioni le cellule Th17 sono stati i produttori dominanti. Cosi' le risposte al glutine di TC17 e Th17 e i batteri sembrano spianare la strada per la malattia cronica mediante la produzione di interferone-γ da parte delle cellule intraepiteliali Tc1 e le cellule Th1 della lamina propria.
I batteri associati a CD e la disbiosi che essi possono causare nel microbiota residenziale potrebbe rappresentare un fattore di rischio per CD o influenzando direttamente le risposte immunitarie della mucosa o amplificando le risposte infiammatorie al glutine

Correlazione tra infezioni e CD

Una cross-reattivita' immunologica tra gli elementi antigenici condivisi, batteri,  virus e alfa-gliadina, potrebbe essere implicati. Non ci sono prove convincenti che i pazienti con enterovirus sono a rischio accresciuto di sviluppare CD. Alcuni studi suggeriscono che la maggior parte dei bambini e adulti con CD hanno bassi tassi di risposta alle vaccinazione standard per il virus dell'epatite B a causa del background genetico di pazienti celiaci, che sembra essere legato alla antigene leucocitario umano (HLA) DQ2. LF- Anche il livello di anticorpi anti-HBs si segnala che siano piu' bassi nei pazienti celiaci non trattati rispetto ai controlli sani ".  e' stato osservato che 16 su 27 pazienti positivi (59%) TTGA erano sieropositivi per Toxoplasma gondii. Cio' ha indicato il rischio 3,71 volte per Toxoplasma gondii nei pazienti positivi per gli anticorpi celiaci. Secondo i risultati ottenuti da questo studio, gli autori hanno suggerito che la celiachia puo' forse portare a un piu' rapido sviluppo di Toxoplasma gondii oocisti nell'intestino. L'infiltrazione di cellule infettate da Toxoplasma attraverso l'intestino tenue puo' aumentare la produzione di citochine proinfiammatorie, come TNF-a, IL-1 a, IL-8, e IFN-y, e questo potrebbe essere coinvolta nello sviluppo del danno di mucosa.

Il ruolo del microbiota

Un microbiota e' una comunita' ecologica di commensali, batteri sinergetici e patogenetici che vivono in tutti gli spazi del corpo. Il microbioma intestinale e' la comunita' di microrganismi vivi che risiedono nel tratto digestivo ed che sono necessari per la crescita accurata del corpo, l'amplificazione delle risposte di immunita', e la dieta. Nonostante i progressi tecnologici in fase di studio circa il microbioma intestinale umano, molte questioni restano ancora irrisolte circa il ruolo dei batteri commensali e le malattie gastrointestinali immuno-mediate come la malattia celiaca o le malattie infiammatorie intestinali. Il primo e forse la piu' importante domanda e' se il microbiota intestinale e' una causa o una conseguenza di infiammazione intestinale. Diverse noxae patogene intestinali, infezioni virali, batteriche e parassitarie in grado di avviare o espandere le risposte della mucosa intestinale al glutine sono stati citati per spiegare il meccanismo patogenetico delle malattia celiaca. Modifiche del microbiota fecale e duodenale dei pazienti celiaci con dieta priva di glutine hanno dimostrato che alcuni batteri commensali, come E. coli e bifidobatteri hanno stimolato le cellule dell'immunita' dell'organismo contro la gliadina o hanno avuto rispettivamente un effetto inibitorio. Studi diversi indicano le differenze nel microbiota intestinale tra bambini e adulti con la malattia celiaca.
In uno studio, i batteri duodenali popolazioni in 15 adulti e 13 bambini con / o senza la malattia celiaca sono stati studiati per la sequenza del gene 16S rRNA (gene sequencing). Gli autori hanno riferito che 3 phyla che includono Firmicutes, Proteobacteria. e Bacteroidetes sono stati riscontrati in entrambi i gruppi, mentre il tratto alto del piccolo intestino l'abbondanza batterica era significativamente inferiore nei bambini non trattati per CD rispetto agli adulti non trattati per CD a causa dell'eta'. Il risultato di un altro studio su pazienti pediatrici con malattia celiaca attiva indicava che un'alta varieta' di microbiota e' stato trovato in questi pazienti rispetto ai pazienti trattati per CD cosi' come nei controlli. Sanchenz et al. hanno riportato che i membri delle famiglie Proteabacteria, Enterobacteriaceae e Staphylococcaceae erano il piu' comune e, al contrario, il phyla Firmicutes e Streptococcaceae erano i batteri meno comuni in pazienti pediatrici con malattia celiaca attiva rispetto a soggetti con celiachia non attiva ed i controlli. Ma in uno studio condotto da de Meij et al, profili di microbioma sono stati analizzati in piccole biopsie intestinali di 21 bambini con CD non trattata e 21 controlli ed i risultati non hanno mostrato alcuna differenza nella composizione intestinale del microbiome e la diversita', con grande abbondanza di Streptococcus , lactobacillus, e Clostridium.
La Malattia celiachia dipende dalla interazione di ambiente (ad esempio, l'assunzione di glutine, agenti infettivi, e microbiota intestinale) e fattori di immunologici in individui geneticamente predisposti. Tra i fattori ambientali, agenti infettivi e microflora intestinale sono stati implicati, tuttavia, il meccanismo principale che sottende questa associazione non e' ben compreso. I seguenti motivi sono stati citati per una spiegazione per possibili meccanismi: 1) la migrazione intraepiteliale di agenti infettivi sono associati con la loro motilita' e virulenza, 2) l'interazione tra molecola di adesione intercellulare umana 1 (ICAM-1) e il MIC2 dei parassiti e quindi una precipitazioni immunitaria potrebbe maturarsi. 3) un microbiota patogenetico puo' attaccare le cellule epiteliali intestinali ed aggredire le proteine di legame epiteliali (giunzioni strette), a seguito della quale verra' aumentata la permeabilita' della parete intestinale dell'ospite. La comprensione della correlazione tra agenti infettivi e disordini autoimmune possono fornire una conoscenza del meccanismo della malattia. Inoltre , puo' consentire lo sviluppo di potenziali bersagli terapeutici per combattere questa malattia genetica comune.
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