Il processo emostatico

Descrizione dell'emostasi

Si deve differenziare subito la coagulazione dall'emostasi; la coagulazione è opera dei fattori del sangue deputati al processo coagulativo, mentre l'emostasi inizia quando il sangue viene a contatto con sostanze diverse da quelle presenti sulla superficie endoteliale delle pareti dei vasi.

L'emostasi riconosce 4 momenti:

1) fase vascolare, cioè la fase della vasocostrizione

2) emostasi primaria, cioè la fase di adesione, attivazione e aggregazione piastrinica

3) l'emostasi secondaria la produzione del fattore tissutale e l'attivazione della cascata coagulativa

4) Il trombo ed eventi antitrombotici: formazione di un coagulo permanente e attivazione di meccanismi di controregolazione che limitano il coagulo emostatico alle sede della lesione.

Fase piastrinica dell'emostasi

Nel soggetto sano il numero delle piastrine varia da 150.000 a 440.000 mm3. Si parla di piastrinopenia o trombocitopenìa quando il numero delle piastrine è inferiore a 100.000 mm3 e di piastrinosi o trombocitosi per valori superiori a 500.000 mm3.

Le Piastrine nell'emocromo e nello striscio hanno le seguenti caratteristiche:

• NUMERO: 150.000 -400.000 /μL
• VOLUME: 6,5 - 11,5 fL
• Dimensioni: 1 - 8 μm diametro (irregolare!)
• PDW (CV Volume): 8 - 18
• PCT % 0,1 % -0,5 %

ATTIVAZIONE PIASTRINICA.

Il principale meccanismo di attivazione piastrinica precede l'attivazione della fosfolipasi C-Questa idrolizza il fosfatidilinositolo bifosfato PIP2 della membrana plasmatica in Diacilglicerolo (DAG) ed (IP2) che viene poi fosforilato in IP3. Il inositolo bifosfato DAG attiva la PKC che favorisce le secrezione dei granuli intrapiastrinici. L'IP3 determina un aumento del Ca++ intracellulare che si lega alla calmodulina e determina la fosforilazione della miosina. Si attiva cosi il sistema actina-miosina piastrinico, le piastrine GPIIb/III a cambiano forma e il complesso glicoproteico fibrinogeno, la (integrina) si lega con il fibronectina e la vitronectina.

Le piastrine o trombociti sono cellule secretrici senza nucleo, a forma discoidale, di dimensioni comprese fra 1 e 4 pm di diametro e 1 pm di spessore, che circolano nei vasi senza aderire alla parete vascolare. Le piastrine sono frammenti citoplasmatici di una cellula progenitrice midollare multinucleata, il megacariocito. La trombopoiesi o piastrinopoiesi è regolata principalmente da un fattore presente nel siero, la trombopoietina (TPO), sintetizzata nel fegato e in parte anche nel rene) che è in grado di aumentare non solo la produzione di piastrine, ma anche la proliferazione dei megacariociti. Anche l'interleuchina 11 (IL11), una delle ultime citochine scoperte, ha attività trombopoietica. La produzione di piastrine può aumentare notevolmente (sette-otto volte) in seguito ad attivazione dell'emostasi o a stimolazione del midollo. Le piastrine appena immesse in circolo (circa 100 miliardi al giorno) sono più grandi e hanno un'attività emostatica maggiore rispetto alle piastrine circolanti mature. Esse sopravvivono in circolo per circa dieci-dodici giorni e successivamente vengono sequestrate dagli organi emocateretici (principalmente dalla milza e dal fegato), dove vengono fagocitate dalle cellule del sistema dei fagociti mononucleati. La forma delle piastrine è controllata dal citoscheletro e, in particolare, da un fascio circonferenziale di microtubuli, situato all'equatore del disco, e da microfilamenti contrattili ancorati alle membrane cellulari. A parte l'assenza del nucleo, sono presenti tutti i principali componenti subcellulari: mitocondri, granuli di glicogeno, lisosomi. La membrana plasmatica è rivestita all'esterno da un caratteristico strato di polisaccaridi e lipo- e glicoproteine, detto glicocalice. Del glicocalice fanno parte i recettori che mediano le più importanti funzioni piastriniche e tutte le glicoproteine coinvolte nell'adesione e nell'aggregazione. Esistono, però, dei fattori pro ma anche contro il processo emostatico. Tra i fattori che svolgono un ruolo antiaggregante, ricordiamo che l'endotelio, se integro, tiene lontano le piastrine; viceversa una lesione può attivare il fattore di von Willebrand; altre sostante anticoagulanti, simil-epariniche cono la trombomodulina e quelle fibrinolitiche sono rappresentate dalla t-PA che promuove fibrinolisi.


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Solo in seguito ad adesione le piastrine attivano meccanismi di trasduzione che determinano il cambiamento di forma e la reazione di degranulazione. In questo fenomeno è coinvolta la maggior parte delle molecole del citoscheletro: si ha la destrutturazione del fascio equatoriale dei microtubuli e la loro parziale depolimerizzazione, seguita da polimerizzazione e contrazione dei filamenti di actina associati alle membrane. Il cambiamento di forma è strettamente dipendente dall'adenosin-trifosfato (ATP): si osservano, infatti, alterazioni della funzione piastrinica nei soggetti affetti da malattie genetiche che alterano la fosforilazione ossidativa.

Adesione e attivazione piastrinica

Per adesione s'intende la capacità delle piastrine di legarsi al sottoendotelio esposto in seguito al danno endoteliale, essenzialmente al collagene. Ciò determina l'attivazione piastrinica con innesco delle vie di trasduzione del segnale. Le piastrine circolanti, in conseguenza della riduzione della velocità del flusso sanguigno secondaria ai fenomeni di vasocostrizione, si spostano dal centro alla periferia del vaso (marginazione delle piastrine) e possono quindi con più facilità aderire alle strutture esposte in seguito alla lesione vasale. Quando il connettivo si espone, a seguito di una lesione, avviene l'emostasi primaria. Essa consiste nella rapida formazione di un tappo piastrinico a livello della lesione, processo che avviene in pochi secondi ed è fondamentale per arrestare la fuoriuscita di sangue  dai  vasi capillari e dalle venule. In seguito avremo l'emostasi secondaria, che consiste nell'attivazione del sistema della coagulazione con formazione della fibrina, per cui si rafforza il trombo emostatico primario. Tale processo è più lento e richiede alcuni minuti; esso è importante soprattutto per bloccare la fuoriuscita del sangue dai vasi di calibro maggiore. Il processo di adesione, come pure l'aggregazione piastrinica, dipende dalla presenza di molecole di adesione sulla superficie delle piastrine, che - per la maggior parte - appartengono alla superfamiglia delle integrine. Alcune di queste molecole sono presenti in forma funzionale sulle piastrine circolanti; è il caso, per esempio, dell'integrina GpIa/IIa, un complesso glicoproteico (da cui la sigla Gp) che ha la capacità di legarsi al collagene.

Esso è funzionalmente inerte quando l'endotelio è integro, ma inizia l'adesione piastrinica al sottoendotelio quando il collagene è esposto come conseguenza di una lesione endoteliale. Anche altre molecole di adesione partecipano a questo processo le-gandosi a molecole presenti nel sottoendotelio come la fibronectina e la laminina (Gplc/lla, che si lega alla fibronectina, e Gplc/lla, che si lega alla laminina). Questo iniziale processo di adesione non è però sufficiente a impedire la rimozione delle piastrine adese da parte della corrente sanguigna. Perché si abbia un'adesione più stabile, è necessario l'intervento di un'altra molecola di adesione, che non è un'integrina, ma una glicoproteina ricca di leucina denominata Gplb. Questa ha la capacità di legare un fattore solubile chiamato, dal nome del suo scopritore, fattore di von Willebrand (vWF). Questo fattore è normalmente presente nel plasma sanguigno (dove assolve la funzione di veicolare il fattore VIII della coagulazione sanguigna; per questa sua proprietà è chiamato anche fattore VIII-related, VIII-R), ma è anche molto abbondante a livello della zona di lesione endoteliale, dato che è prodotto dalle cellule endoteliali e costituisce, interagendo con il collagene esposto, un ponte fra molecola Gplb delle piastrine e il sottoendotelio. Rappresenta, perciò, una specie di collante.
E' ovvio, dunque, che esistono diversi recettori piastrinici che, direttamente o indirettamente, mediano l'adesione piastrinica al collagene e ad altre molecole delle membrane basali. Alcuni dati dimoŽstrano che anche la proteina adesiva trombospoiu (TSP) è importante nell'adesione piastrinica, in quanto serve da collante per l'interazione tra il collagene e la GpIV, presente sulla superficie delle piastrine. 

Fattori coinvolti nell'emostasi

- Vasi : attraverso la pronta vasocostrizione dei vasi danneggiati
- Cellule endoteliali e subendotelio con esposizione
- Piastrine: formazione del tappo piastrinico
- Complemento
- Fattori della coagulazione
- Formazione del tappo di fibrina
- Fattori della fibrinolisi: si attua con la risoluzione del coagulo
- Inibitori
- Sistema macrofagico-monocitario
- PMN

Il megacariocita

Ciascuna piastrina deriva da una cellula che è il megacariocita. Essa, durante la sua vita, genera circa 4.000 piastrine;  le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni ed ogni giorno devono essere prontamente ripristinate, essendo prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;  in caso di necessità , la produzione di piastrine puo' aumentare 8 volte.  I fattori di crescita implicati sono i seguenti:

-PDGF:Platelet Derived Growth Factor
-TGF : Transforming Growth Factor
-EGF: Epidermal Growth Factor
-FGF: Fibroblast Growth Factor
-IGF 1: Insulin-like Growth Factor-1
-AGF: Angiogenic Growth Factor
-VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

Il PDGF è un potente regolatore della rigenerazione tissutale: agisce sul controllo di altri GFs e sulle cellule. Esso stimola la replicazione cellulare (mitogenesi) di fibroblasti e cellule osteoprogenitrici Stimola la produzione di collagene dai fibroblasti. Stimola la replicazione di cellule endoteliali e quindi la nascita di nuova rete di capillari (angiogenesi). Determina l'attivazione dei macrofagi per il rilascio di TGF. Promuove le riepitelizzazione e la formazione di tessuto di granulazione.

Il TGF  è un potente regolatore della rigenerazione tissutale: agisce sul controllo di altri GFs e sulle cellule. Stimola la replicazione cellulare (mitogenesi) di fibroblasti e cellule osteoprogenitrici. Determina la produzione di collagene dai fibroblasti e la replicazione di cellule endoteliali e quindi la nascita di nuova rete di capillari (angiogenesi). Determina l'attivazione dei macrofagi per il rilascio di TGF. Promuove le riepitelizzazione e la formazione di tessuto di granulazione.


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