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Le leucemie croniche

Accumulo di cellule linfoidi o mieloidi mature di tipo neoplastico nel sangue periferico ad evoluzione abitualmente molto più lenta di quanto accade nella leucemia acuta. Se le cellule neoplastiche appartengono alla linea linfoide, la malattia viene chiamata leucemia linfocitica cronica (LLC); se esse appartengono alla linea mieloide, viene chiamata leucemia mielocitica (mieloide, mielogena) cronica (LMC). In > 95% dei casi, la LLC è dovuta alla proliferazione neoplastica di cellule B.

I due tipi principali di leucemia cronica sono:

(1) la leucemia mieloide cronica (Chronic Myelogenous Leukemia, CML)

(2) la leucemia linfocitica cronica (Chronic Lymphocytic Leucemia, CLL).

Si possono sviluppare forme differenti di leucemia mieloide cronica, a seconda della linea delle cellule tumorali (per es., leucemia neutrofilica cronica [Chronic Neutrophilic Leukemia, CNL], leucemia eosinofilica cronici [Chronic Eosinophilic Leukemia, CEL]). Diversamente da quanto accade nella leucemia acuta, nella leucemia cronica le cellule sono ben differenziate e possono essere facilmente identificate. I soggetti con leucemia cronica hanno un'aspettativa di vita maggiore, che in genere si estende per diversi anni dal momento della diagnosi. Le leucemie croniche sono responsabili della maggior parti dei casi negli adulti, che comprendono circa il 30% delle leucemie nei Paesi occidentali. Si stima che nel 2012, negli Stati Uniti, siano stati diagnosticati più di 15680 nuovi casi di CLL e 5920 nuovi casi di CML. L'incidenza di leucemia linfatica cronica e leucemia mieloide cronica aumenta significativamente negli individui di età superiore ai 40 anni, con maggiore prevalenza tra la sesta e l'ottava decade. La leucemia mieloide cronica appartiene a un gruppo di condizioni patologiche denominate disturbi mieloproliferativi, che include anche la policitemia vera, la trombocitosi essenziale e la mielofibrosi idiopatica (invasione del midollo osseo da parte di tessuto fibroso).

Fisiopatologia.

La leucemia linfocitica cronica implica una trasformazione maligna e l'accumulo progressivo di linfociti B monoclonali; raramente in (meno del 5% dei casi) le leucemie linfocitiche croniche sono tumori che originano da cellule T. L'immunofenotipo tipico è caratterizzato dall'espressione delle molecole CD5, CD19 e CD23 e da bassi livelli di Ig di membrana e CD20. Il CD5 è una molecola che partecipa alla trasduzione del segnale ed è associata al recettore delle cellule B (B-Cell Receptor, BCR); il CD19 è un recettore a bassa affinità per gli antigeni che è espresso sulle cellule B in maturazione ma è assente nelle plasmacellule; il CD23 è un recettore a bassa affinità per la porzione Fc delle IgE. La leucemia linfocitica cronica deriva dalla trasformazione di una cellula B parzialmente matura che non è ancora venuta a contatto con l'antigene. Il gene per la regione variabile della catena pesante degli anticorpi (IGHV) è spesso mutato (nel 30-40% dei soggetti). Gli individui con mutazione del gene IGHV tendono a presentare una forma più benigna della malattia, con sviluppo più lento e meno maligno. Un numero significativo di queste mutazioni è associato a una sopravvivenza mediana superiore a 20-25 anni, mentre l'assenza di mutazioni è associata a un tasso di sopravvivenza più basso (sopravvivenza mediana 8-10 anni). L'eziologia della leucemia linfocitica cronica non è nota. La tendenza alla familiarità suggerisce un'associazione genetica; i parenti di primo grado hanno un rischio tre volte maggiore di sviluppare la malattia. Si osserva raramente in soggetti di età inferiore ai 45 anni e il 95% dei pazienti affetti ha un'età superiore ai 50 anni all'epoca della diagnosi. Anomalie genetiche si rilevano in circa il 90% dei casi, frequentemente delezioni, sebbene nessuna sia stata associata all'eziologia della leucemia linfocitica cronica.

Le cellule della leucemia linfocitica cronica che si accumulano nel midollo interferiscono con la normale produzione di sangue, ma non nella stessa misura osservata nelle leucemie acute. Questa è una caratteristica importante che spiega la ridotta gravità della malattia nello stadio iniziale. L'accumulo di cellule B tumorali è il risultato dell'arresto del ciclo cellulare in fase G₀/G₁. Le cellule della leucemia linfocitica cronica tendono a esprimere livelli più elevati di proteine anti-apoptotiche, come BCL2, e viceversa sopprimono le proteine pro-apoptotiche, come BAX, il che riduce la loro sensibilità all'apoptosi. Poiché il deficit fisiopatologico principale nella leucemia linfocitica cronica è la mancata maturazione delle cellule B in plasmacellule che sintetizzano immunoglobuline, spesso si verifica ipogammaglobulinemia (nel 60% dei pazienti).
La leucemia mieloide cronica fa parte di una famiglia di disturbi mieloproliferativi che include anche la policitemia vera, la trombocitopenia essenziale, la mielofibrosi idiopatica cronica (invasione del midollo da parte di tessuto fibroso), la leucemia neutrofilica cronica e la leucemia eosinofilica cronica. La leucemia mieloide cronica è clonale e si ritiene abbia origine da una cellula staminale ematopoietica. Le cellule osservate nella leucemia mieloide cronica sono eterogenee quanto a differenziazione, a seconda dello stadio della malattia.26 Durante la fase cronica la cellula predominante è una cellula staminale ematopoietica di lunga durata. Si osservano elementi leucemici precursori di granulociti-monociti. Il cromosoma Philadelphia è presente in più del 95% dei casi di leucemia mieloide cronica e la presenza della proteina BCR-ABL1 è responsabile dell'insorgere della patologia. Nella malattia avanzata, l'accumulo di ulteriori mutazioni conduce a un fenotipo leucemico più aggressivo.

Aspetti morfologici

Leucemia linfocitica cronica (CLL) (H-K). Quadro H. Lo striscio di sangue periferico tipicamente mostra linfocitosi; le caratteristiche citologiche delle cellule della CLL sono variabili. Quadro I. Le cellule classiche hanno un nucleo piccolo con struttura cromatinica a "pallone da calcio". Quadro J. In alcuni casi si osserva un aumento di cellule voluminose con cromatina più aperta e nucleoli prominenti "perforati" (prolinfociti, sul lato destro). K. Il midollo osseo può mostrare infiltrati nodulari di cellule della CLL.
Leucemia mieloide cronica (CML) (L-N). Quadro L. Lo striscio periferico mostra leucocitosi marcata attribuibile a proliferazione granulocitica di tutti gli stadi, con particolare incremento di mielociti e basofìlia assoluta. Quadro M. La biopsia del core osseo mostra un midollo marcatamente ipercellulare attribuibile a proliferazione granulocitica e aumento di piccoli megacariociti ipolobati. N. L'aspirato di midollo osseo mostra proliferazione granulocitica e un mecariocita piccolo, "nano".

Manifestazioni cliniche.

La leucemia cronica progredisce lentamente e in modo insidioso. Circa il 70% dei soggetti con leucemia linfocitica cronica è asintomatico al momento della diagnosi. Quando compaiono i sintomi, il reperto più comune è la linfoadenopatia. L'effetto più significativo della leucemia linfocitica cronica è la soppressione dell'immunità umorale e l'aumento della suscettibilità a infezioni da parte di batteri capsulati. Frequentemente il numero di neutrofili è ridotto e ciò aumenta il rischio di infezione. L'invasione della maggior parte degli organi non è frequente, ma un'infiltrazione si verifica nei linfonodi, nel fegato, nella milza e nelle ghiandole salivari. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è raro. Circa il 10% dei soggetti affetti sviluppa un tumore più aggressivo, in genere un linfoma diffuso a grandi cellule B. In questi pazienti si osservano frequentemente affaticamento estremo, perdita di peso, sudorazione notturna, febbre di basso grado, livelli elevati dell'enzima acido lattico deidrogenasi, ipercalcemia, anemia e trombocitopenia.
I soggetti affetti da leucemia mieloide cronica possono procedere attraverso tre fasi della malattia: una fase cronica che dura 2-5 anni, durante la quale i sintomi possono non manifestarsi, una fase accelerata di 6-18 mesi in cui si sviluppano i sintomi primari e una fase terminale blastica ("crisi blastica") con sopravvivenza di soli 3-6 mesi. La fase accelerata è caratterizzata da proliferazione eccessiva e accumulo di cellule maligne. La splenomegalia è il reperto più comune. La milza può essere prominente e dolente, ma in genere non vi è linfoadenopatia. Anche il fegato può ingrossarsi, ma raramente la funzione epatica è compromessa. L'iperuricemia è comune e causa artrite gottosa. Frequentemente si osservano anche infezioni, febbre e perdita di peso. La fase blastica terminale è caratterizzata da leucocitosi rapida e progressiva con aumento del numero di basofili. Negli stadi più tardivi della fase terminale, che ricorda la leucemia mieloide acuta, predominano i blasti o promielociti e i pazienti vanno incontro a crisi blastica.
Gli effetti acuti della leucemia mieloide cronica ricordano quelli della leucemia acuta, ma con splenomegalia più pronunciata e milza dolente. La funzione epatica è raramente alterata, nonostante l'ingrossamento del fegato, e la linfadenopatia in genere si osserva solo nella fase acuta della malattia. L'iperuricemia è invariabilmente presente e produce artrite gottosa. Infezioni, febbre e perdita di peso si osservano comunemente nei pazienti con leucemia mieloide cronica. La febbre, nelle fasi più avanzate, puòindicare lo sviluppo di una leucemia prolinfocitica acuta o di un linfoma aggressivo. Un'iperviscositàclinicamente significativa (che puòprovocare sanguinamenti cutanei e mucosi, disturbi visivi, cefalea e altre manifestazioni neurologiche mutevoli) è rara, verificandosi soltanto quando il numero dei GB è >= 800 000/ml.

Terapia.

La diagnosi di leucemia cronica è ef-fettuata mediante analisi di laboratorio su campioni di sangue periferico e midollo osseo. La diagnosi di leucemia linfocitica cronica si basa sull'individuazione di una linfocitosi monoclonale a cellule B nel sangue. Le cellule devono avere il caratteristico immunofenotipo della leucemia linfocitica cronica (CD5+, CD19+, CD20 [basso], CD23+) ed essere presenti in numero superiore a 5000 per un periodo di tempo prolungate (in genere 4 settimane). Il midollo osseo può contenere più del 30% di linfociti ed essere normocellulare o ipercellulare. II trattamento spesso è stabilito sulla base di indicatori pro-gnostici e varia dall'osservazione con trattamento di infezioni emorragie o complicanze immunitarie fino a una varietà d: terapie farmacologiche. Poiché questa malattia tipicamente s: manifesta in adulti di età avanzata e il tasso di progressione e lento, spesso è semplicemente monitorata finché progredisce Meta-analisi di studi randomizzati mostrano che per gli individui con malattia in stadio precoce un trattamento immediate non offre alcun vantaggio, in termini di sopravvivenza, rispette a un trattamento tardivo.
Caratteristicamente, i soggetti con leucemia linfocitica cronica sopravvivono 10 anni o più. Tuttavia, quelli che presentano alcuni marcatori di rischio vanno incontro a una forma pi-aggressiva della malattia che riduce la sopravvivenza a meno ed 3 anni. Gli indicatori di alto rischio includono anemia, trombocitopenia e assenza di mutazioni del gene IGHV. Le mutazioni di IGHV risultano strettamente correlate ai livelli di ZAP-70. intracellulare, la cui valutazione può sostituire i test per l'individuazione di mutazioni del gene IGHV. ZAP-70 è una tirosinchinasi associata al recettore delle cellule T. La negatività per ZAP-70 è associata a una maggiore sopravvivenza media. Normalmente questa proteina non è presente nelle cellule leucemiche con mutazioni del gene IGHV, mentre è facilmente individuabile mediante analisi immunoistologica nelle cellule □ IGHV non mutato.
La terapia più comune per i pazienti con la forma più aggressivi della malattia è rappresentata dal clorambucil, somministrato con o senza corticosteroidi, su base giornaliera o intermittente. Tale trattamento spesso allevia i sintomi, senza però incidere sostanzialmenete sulla sopravvivenza. La terapia combinata (CHOP) che include ciclofosfamide, idrossi-daunomicina (adriamcina), vincristina e prednisone ha un migliore tasso di risposta, ma anch'essa non produce un apprezzabile miglioramento della sopravvivenza. La fludarabina, un analogo purinico, determina un tasso di risposta più elevato e maggiori intervalli senza malattia. ma non ha effetto sulla sopravvivenza. L'uso del rituximab, un anticorpo monoclonale murino anti-CD20, ha apportato benefici limitati nel trattamento della leucemia linfocitica cronica (tasso di risposta del 20%). L'ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano anti-CD20 che ha mostrato tassi di risposta complessiva rei 50% in soggetti con leucemia linfocitica cronica. Le modalità di trattamento attuali per la leucemia mieloide cronica non curano la malattia, non impediscono la trasformazione blastica né prolungano il tempo medio di sopravvivenza. Il trattamento standard consiste nella chemioterapia combinata nell'impiego di agenti che modificano la risposta biologica. Il trapianto allogenico di cellule staminali, sebbene sia potenzialmente curativo, il suo impiego è ostacolato dalla scarsa disponibilità di donatori e dall'elevata tossicità nei soggetti più anziani, che ne limita l'uso nei pazienti di età superiore di 65 anni. Il trapianto allogenico di midollo osseo ha significativamente aumentato il tempo di sopravvivenza (del 20-30%) quando attuato in combinazione con alte dosi di radiazioni e chemioterapia e concomitante trattamento con interferone. Gli agenti chemioterapici tradizionali più utilizzati sono l'idrossurea e il busulfan. Lo sviluppo e l'introduzione dell'inibitore delle tirosinchinasi imatinib mesilato come modalità di trattamento hanno cambiato l'attuale gestione della leucemia mieloide cronica. L'imatimab mesilato, che è altamente specifico della leucemia mieloide cronica e per la soppressione dell'attività chinasica di BCR-ABL, produce una risposta citogenetica mpleta in più dell'80% dei soggetti con diagnosi recente. La soppressione dei sintomi ematologici si verifica nel 97% dei parenti trattati e l'uso dell'imatinib mesilato è ormai divenuto la terapia standard per la leucemia mieloide cronica. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa mutazioni aggiuntive di BCR-ABL che conferiscono resistenza all'imatinib mesilato. Sono realmente in corso di studio diversi nuovi inibitori delle tirosinchinasi per il trattamento della leucemia mieloide cronica.

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