Il sistema nervoso enterico è costituito da circa 100 milioni di neuroni; è per lo più indipendente dal sistema nervoso simpatico e parasimpatico.
Il metasimpatico gode di un'autonomia unica in tutto il sistema nervoso periferico: si è infatti visto in animali da laboratorio che sezionando le efferenze vagali, ortosimpatiche e parasimpatiche a livello del tubo digerente la funzionalità dello stesso rimane garantita e pressochè inalterata; i soggetti perdono soltanto la possibilità di salivare, dato che il metasimpatico non innerva strutture poste superiormente all'esofago, quali le ghiandole salivari innervate dai nervi cranici.
Nonostante questa potenziale autonomia del sistema nervoso enterico nei confronti del centrale, quest'ultimo è perfettamente in grado di modulare l'attività del primo con le sue efferenze parasimpatiche (vagali) e ortosimpatiche (dalle catene ortosimpatiche).
I
neuroni del sistema nervoso enterico si raggruppano in due plessi:
- plesso di Meissner o sottomucoso (regola soprattutto l'attività
secretoria del tubo digerente)
- plesso di Auerbach o mioenterico (controlla l'attività motoria
gastrointestinale lungo tutta la sua lunghezza)
Il codice chimico costituisce la base del concetto di trasmissione plurichimica,
per cui un singolo neurone può liberare più di una sostanza quando stimolato.
Queste sostanze (neurotrasmettitori e/o neuromodulatori), liberate
simultaneamente, influenzano le cellule target (o bersaglio) agendo in maniera
sinergica e/o antagonistica.
Un classico esempio di come la moltitudine di neuroni e relativi neuromodulatori e/o neurotrasmettitori siano coinvolti nel controllo delle funzioni gastrointestinali è rappresentato dalla peristalsi, evento motorio essenziale per la propulsione del contenuto alimentare in senso oro-aborale lungo i vari segmenti del tubo digerente. Da un punto di vista strettamente neurologico, la peristalsi è il risultato di una serie di riflessi locali ciascuno dei quali è in grado di determinare la contrazione della muscolatura intestinale a monte dello stimolo intraluminale e il rilasciamento della muscolatura a valle dello stimolo. tali riflessi possono essere intrinseci (cioè svolgersi nell'ambito della parete del lume) oppure estrinseci (cioè svolgersi con meccanismo riflesso a livello dei gamgli prevertebrali o centralmente presso il nucleo motore dorsale del nervo vago). In sintesi, l'imponente mole di studi fino a ora condotti sulla neurofisiologia della peristalsi dimostra che la distensione radiale del lume intestinale indotta dal bolo stimola direttamente (o indirettamente attraverso la liberazione di messaggeri chimici da parte delle cellule endocrine distribuite lungo la mucosa intestinale) i neuroni sensoriali intrinseci.
Questi elementi sensoriali sono in contatto sinaptico, attraverso catene multineuronali costituite da interneuroni, sia con
motoneuroni eccitatori (a polarità ascendente) sia con quelli inibitori (a polarità discendente). I
primi, liberando acetilcolina e sostanza P/tachichinine, determinano la
contrazione dello strato muscolare circolare a monte dello stimolo; i secondi,
attraverso una trasmissione plurichimica di trasmettitori come NO, VIP, ATP e
verosimilmente anche PACAP, causano il rilasciamento della muscolatura a valle
dello stimolo. L'integrazione e la coordinazione di questi fenomeni eccitatori
e inibitori lungo il canale alimentare permettono di spingere il contenuto
luminale in direzione anale. A distanza di oltre cento anni dalla sua comparsa,
la legge dell'intestino trova piena conferma dagli studi che hanno consentito,
almeno in parte, di definire i meccanismi riflessi coinvolti nell'innesco e
nella propagazione della peristalsi.
Esistono altri circuiti neuronali responsabili del controllo di altre funzioni digestive, come il mantenimento dell'omeostasi fra assorbimento e secrezione di acqua ed elettroliti. Questa omeostasi è regolata dalle necessità locali e del bilancio corporeo totale di acqua ed elettroliti. Queste funzioni sono controllate da neuroni motori secretori attraverso circuiti riflessi locali, controllati dal sistema nervoso simpatico. Per esempio, nello stomaco ci sono neuroni motori secretori colinergici, che innervano le cellule parietali e controllano la secrezione acida e altri che innervano le cellule principali che liberano pepsinogeno. Nell'intestino sono stati identificati due tipi di neuroni motori secretori, colinergici e non colinergici: i primi comprendono due tipi di neuroni, quelli che contengono neuropeptide Y (NPY) e quelli che contengono calretinina, mentre i secondi appartengono a un'unica classe e contengono VIP. I neuroni che contengono acetilcolina e calretinina innervano preferenzialmente le ghiandole alla base della mucosa e hanno collaterali che innervano le arteriole sottomucose.
Quelli che contengono acetilcolina e NPY, invece, non innervano le arteriole. I neuroni sensoriali intrinseci con proiezioni alla mucosa possono indurre secrezione di fluido in maniera diretta. I neuroni sensoriali intrinseci sono colinergici e tachichinergici, pertanto i terminali della mucosa possono liberare acetilcolina e tachichinine, sostanze che causano secrezione. Da quanto brevemente esposto appare evidente che qualsiasi evento in grado di danneggiare l'integrità morfologica e/o funzionale dei neuroni enterici si traduce in un alterato controllo delle funzioni digestive, responsabile, a propria volta, di disturbi gastrointestinali.
All'abbondanza di trasmettitori e neuromodulatori che si trovano nel SNE corrisponde un'altrettanta abbondanza di recettori, che mediano gli effetti dei messaggeri chimici del SNE e che sono localizzati sulle cellule bersaglio. La maggior parte di questi recettori, soprattutto i recettori attivati dai peptidi, appartengono alla superfamiglia dei recettori di membrana a sette domini idrofobici che si legano alle proteine G quando vengono attivati (G-protein coupled receptor, GPCR). Le risposte biologiche mediate dall'attivazione dei GPCR sono regolate da due eventi cellulari importanti come la desensitizzazione e la risensitizzazione. Questi eventi sono, a loro volta, la risultante di meccanismi indotti dall'interazione tra peptide o altro neurotrasmettitore o neuromodulatore con il recettore. Il significato biologico di tale interazione è la capacità delle cellule di rispondere a un determinato stimolo. Il processo di desensitizzazione si riferisce alla diminuzione della risposta cellulare allo stimolo ed è un meccanismo di protezione della cellula nei confronti di una stimolazione eccessiva. La risensitizzazione è il processo che permette alle cellule di riacquistare la capacità di rispondere alla stimolazione. Questi meccanismi sono importanti dal punto di vista clinico, in quanto regolano la trasmissione del segnale e la loro alterazione può indurre risposte cellulari incontrollate, che possono sfociare in condizioni patologiche. L'interazione e il legame del neurotrasmettitore/neuromodulatore con il proprio recettore danno inizio a una serie di eventi che coinvolgono il legame con le proteine G intracellulari, la fosforilazione e l'interazione con le beta-arrestine che inducono il distacco del recettore attivato dalle proteine G (processo, quest'ultimo, responsabile della desensitizzazione acuta). Successivamente, tramite le ve-scicole a clatrina e l'intervento della dinamina, il complesso recettore-ligando internalizza e viene trasportato in endosomi intracellulari all'interno dei quali, in condizioni di acidificazione, il recettore è defosforilato e quindi si separa dal ligando. Normalmente il recettore ricicla alla superficie cellulare mentre il ligando viene degradato dai lisosomi (Fig. 1). Dopo l'interazione tra ligando e recettore, il recettore viene attivato, si lega alle proteine G e viene fosforilato dalle chinasi. Il recettore quindi interagisce con le beta-arrestine che, separando il recettore dalle proteine G, inducono desensitizzazione acuta. A questo punto, il complesso recettore-ligando, con la partecipazione della dinamina, internalizza tramite vescicole a clatrina. Il recettore internalizzato viene trasportato agli endosomi (precoci e tardivi); in questi ultimi, il recettore viene defosforilato e si separa dal ligando; il ligando viene poi degradato dai lisosomi e il recettore ricicla in superficie. I GPCR, che sono stati identificati anche in cellule diverse dai neuroni, come le cellule endocrine e le cellule muscolari lisce, sono attivati da ormoni e neurotrasmettitori/ neuromodulatori, compresi i peptidi. Esempi noti fra i GPCR sono i recettori per gli oppioidi, per le tachichinine, per il glutammato e la serotonina, così come i recettori per l'acetilcolina (muscarinici e nicotinici) e gli adrenergici. Mentre in passato la localizzazione e l'identificazione dei recettori si basava su studi farmacologici ed esperimenti di binding che localizzavano i siti di legame del ligando, la recente possibilità di clonare numerosi recettori e la conseguente disponibilità di anticorpi, ha permesso di identificare esattamente i siti cellulari di espressione di questi recettori. Questo è molto importante perchè permette di identificare i siti di azione dei neurotrasmettitori/neuromodulatori e ormoni. Neurotrasmettitori/neuromodulatori e ormoni possono anche attivare altri tipi di recettori come i recettori associati ai canali ionici o alle tirosinchinasi, che sono recettori transmembrana con un unico dominio. Esempi tipici di recettori associati a canali ionici sono alcuni recettori del glutammato, come i recettori AMPA e NMDA, o una sottopopolazione di recettori per la serotonina, come per esempio il recettore 5-HT3. Esempi di sostanze che attivano i recettori a tirosinchinasi sono i fattori di crescita, gli ormoni e le citochine. Il legame agonista/recettore induce la dimerizzazione di due recettori adiacenti, con conseguente fosforilazione del recettore e delle proteine intracellulari. Tipicamente, a un peptide/ormone/neurotrasmettitore corrisponde una famiglia di recettori che spesso mediano attività diverse. Esempi tipici sono i recettori per la serotonina (di cui ne sono stati ca-ratterizzati almeno otto), i recettori per la somato-statina (di cui se ne conoscono almeno quattro, SSTR1, 2, 3 e 4 con TSST2 che comprende due isoforme, SSTR2A e 2B, frutto di alternative splicing) e per l'istamina, che attiva quattro recettori diversi (H1, H2, H3 e H4, con relativi sottotipi risultanti da alternative splicing). Un aspetto interessante dei recettori istaminergici è che, in condizioni fisiologiche, sono espressi sulla membrana cellulare in due isoforme in equilibrio dinamico tra loro (isoforma attiva e isoforma inattiva). Il legame del recettore con un agonista o un antagonista, sposta tale equilibrio rispettivamente verso la forma attiva o inattiva. In assenza d'agonista, l'isomerizzazione spontanea del recettore è responsabile dell'attività costitutiva.
Un gruppo importante di recettori che sono stati localizzati nel SNE comprende i recettori per i cannabinoidi (CBj e CB2), che mediano diverse funzioni gastrointestinali come motilità e secrezione oltre a controllare l'omeostasi metabolica e i processi in-fiammatori. Studi recenti hanno dimostrato che l'espressione di CB1 diminuisce in condizioni di sazietà e aumenta in condizioni di digiuno e che l'an-tagonismo cronico di questo recettore in pazienti obesi con sindrome metabolica induce perdita di peso e miglioramento degli indici metabolici. Come nel SNC, gli endocannabinoidi (anadamide e 2-ara-chidonoilglicerolo), sostanze lipidiche che attivano gli stessi recettori dei cannabinoidi, sono prodotti e liberati a livello del SNE e agiscono come neurotra-smettitori (o come mediatori autocrini e paracrini), che potrebbero esercitare un meccanismo di controllo dell'assunzione del cibo. Infine, gli endocannabinoidi, in particolare il recettore CB1; sembrano avere un ruolo protettivo nell'infiammazione intestinale. Un altro gruppo di recettori che sono stati descritti nel SNE sono i recettori PAR1 e PAR2 (proteinase activated receptor) che fanno parte di una famiglia di GPCR (PAR 1, 2, 3 e 4), attivati dalle proteinasi digestive e pancreatiche come la tripsina e la triptasi mastocitaria e da altri enzimi come trombina e fattori di coagulazione. I PAR hanno un ruolo importante nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali, tramite la liberazione o il blocco di produzione di citochine, oltre a essere modulatori della motilità e della secrezione gastrointestinale.
Un'importante funzione del tratto gastrointestinale è la trasmissione chemiosensoriale
di informazioni sul contenuto intraluminale. Il tratto gastrointestinale viene
considerato un organo di senso perchè la mucosa viene in contatto con diversi
tipi di sostanze (utili o nocive) e invia messaggi al SNE e SNC, al fine di
indurre una risposta funzionale appropriata. L'ipotesi corrente è che le
cellule endocrine della mucosa gastrointestinale, che sono a diretto contatto
con il contenuto luminale, funzionino come trasduttori primari, rilevando i
diversi tipi di sostanze nutritive (zuccheri, proteine, grassi, vitamine o
tossine e altre sostanze tossiche), cui segue la liberazione di mediatori
che
attivano circuiti nervosi. Questi circuiti comprendono neuroni sensoriali
intrinseci del SNE ed estrinsici vagali e spinali e, quando attivati, inducono
riflessi che alterano la motilità, la secrezione e il flusso ematico,
facilitando la digestione e l'assorbimento di sostanze nutritive o la
neutralizzazione ed espulsione di tossine e microrganismi. Tuttavia,
i meccanismi coinvolti nella rilevazione dei segnali chimici e nella transduzione dell'attività chemiosensitiva gastrointestinale sono ancora poco
chiari.
Studi recenti hanno dimostrato che i recettori gustativi per il dolce e l'amaro
(rispettivamente TIR e T2R) e le relative proteine G, alfa-gustducina e
alfa-transducina coinvolte nella trasmissione del gusto, che sono presenti nella
lingua e nella cavità orale, sono localizzati nella mucosa
gastrointestinale e nelle cellule endocrine. è verosimile che le cellule che
esprimono questi recettori e le relative proteine G siano in grado di
discriminare i vari componenti del contenuto luminale (come il dolce, il salato,
l'amaro) e inducano una risposta specifica secondo le sostanze presenti nel
lume. (Fig.2) L'attivazione di questi recettori evoca un incremento di calcio con
conseguente liberazione di sostanze modulatrici che, a loro volta, regolano
varie funzioni gastrointestinali, come la stimolazione delle ghiandole
digestive attraverso meccanismi umorali e neuronali e inducono digestione e
assorbimento di sostanze nutritive o attivazione di meccanismi di difesa per
neutralizzare o eliminare sostanze nocive (come nausea, vomito, avversione ai
cibi, rallentamento gastrico o diarrea). Sostanze nel lume (nutrienti,
farmaci, tossine) sono percepite da cellule specializzate dell'epitelio che
liberano modulatori che agiscono localmente, attivando neuroni afferenti
intrinseci (IPAN del sistema nervoso enterico, SNE) ed estrinseci (soprattutto
vagali) od ormoni, che entrano in circolo. L'attivazione di neuroni intrinseci
del SNE dà origine a riflessi intrinseci, che coinvolgono interneuroni e
motoneuroni. I neuroni estrinseci comunicano con il sistema nervoso centrale.