I circuiti neuronali del cervello viscerale

Il sistema nervoso enterico e' costituito da circa 100 milioni di neuroni; e' per lo piu' indipendente dal sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Il metasimpatico gode di un'autonomia unica in tutto il sistema nervoso periferico: si e' infatti visto in animali da laboratorio che sezionando le efferenze vagali, ortosimpatiche e parasimpatiche a livello del tubo digerente la funzionalita' dello stesso rimane garantita e pressoche' inalterata; i soggetti perdono soltanto la possibilita' di salivare, dato che il metasimpatico non innerva strutture poste superiormente all'esofago, quali le ghiandole salivari innervate dai nervi cranici. Nonostante questa potenziale autonomia del sistema nervoso enterico nei confronti del centrale, quest'ultimo e' perfettamente in grado di modulare l'attivita' del primo con le sue efferenze parasimpatiche (vagali) e ortosimpatiche (dalle catene ortosimpatiche). I neuroni del sistema nervoso enterico si raggruppano in due plessi:
- plesso di Meissner o sottomucoso (regola soprattutto l'attivita' secretoria del tubo digerente)
- plesso di Auerbach o mioenterico (controlla l'attivita' motoria gastrointestinale lungo tutta la sua lunghezza)
Il codice chimico costituisce la base del concetto di trasmissione plurichimica, per cui un singolo neurone puo' liberare piu' di una sostanza quando stimolato. Queste sostanze (neurotrasmettitori e/o neuromodulatori), liberate simultaneamente, influenzano le cellule target (o bersaglio) agendo in maniera sinergica e/o antagonistica.

Funzione peristaltica

Un classico esempio di come la moltitudine di neuroni e relativi neuromodulatori e/o neurotrasmettitori siano coinvolti nel controllo delle funzioni gastrointestinali e' rappresentato dalla peristalsi, evento motorio essenziale per la propulsione del contenuto alimentare in senso oro-aborale lungo i vari segmenti del tubo digerente. Da un punto di vista strettamente neurologico, la peristalsi e' il risultato di una serie di riflessi locali ciascuno dei quali e' in grado di determinare la contrazione della muscolatura intestinale a monte dello stimolo intraluminale e il rilasciamento della muscolatura a valle dello stimolo. tali riflessi possono essere intrinseci (cioe' svolgersi nell'ambito della parete del lume) oppure estrinseci (cioe' svolgersi con meccanismo riflesso a livello dei gamgli prevertebrali o centralmente presso il nucleo motore dorsale del nervo vago). In sintesi, l'imponente mole di studi fino a ora condotti sulla neurofisiologia della peristalsi dimostra che la distensione radiale del lume intestinale indotta dal bolo stimola direttamente (o indirettamente attraverso la liberazione di messaggeri chimici da parte delle cellule endocrine distribuite lungo la mucosa intestinale) i neuroni sensoriali intrinseci.


Pronto soccorso
Argomenti gastro-enterologia
Argomenti diabetologia
Argomenti cardiologia
Argomenti endo-crinologia

Urologia
Nefrologia

Aritmie

Questi elementi sensoriali sono in contatto sinaptico, attraverso catene multineuronali costituite da interneuroni, sia con motoneuroni eccitatori (a polarita' ascendente) sia con quelli inibitori (a polarita' discendente). I primi, liberando acetilcolina e sostanza P/tachichinine, determinano la contrazione dello strato muscolare circolare a monte dello stimolo; i secondi, attraverso una trasmissione plurichimica di trasmettitori come NO, VIP, ATP e verosimilmente anche PACAP, causano il rilasciamento della muscolatura a valle dello stimolo. L'integrazione e la coordinazione di questi fenomeni eccitatori e inibitori lungo il canale alimentare permettono di spingere il contenuto luminale in direzione anale. A distanza di oltre cento anni dalla sua comparsa, la legge dell'intestino trova piena conferma dagli studi che hanno consentito, almeno in parte, di definire i meccanismi riflessi coinvolti nell'innesco e nella propagazione della peristalsi.
 

Assorbimento e secrezione di acqua ed elettroliti

Esistono altri circuiti neuronali responsabili del controllo di altre funzioni digestive, come il mantenimento dell'omeostasi fra assorbimento e secrezione di acqua ed elettroliti. Questa omeostasi e' regolata dalle necessita' locali e del bilancio corporeo totale di acqua ed elettroliti. Queste funzioni sono controllate da neuroni motori secretori attraverso circuiti riflessi locali, controllati dal sistema nervoso simpatico. Per esempio, nello stomaco ci sono neuroni motori secretori colinergici, che innervano le cellule parietali e controllano la secrezione acida e altri che innervano le cellule principali che liberano pepsinogeno. Nell'intestino sono stati identificati due tipi di neuroni motori secretori, colinergici e non colinergici: i primi comprendono due tipi di neuroni, quelli che contengono neuropeptide Y (NPY) e quelli che contengono calretinina, mentre i secondi appartengono a un'unica classe e contengono VIP. I neuroni che contengono acetilcolina e calretinina innervano preferenzialmente le ghiandole alla base della mucosa e hanno collaterali che innervano le arteriole sottomucose.

Quelli che contengono acetilcolina e NPY, invece, non innervano le arteriole. I neuroni sensoriali intrinseci con proiezioni alla mucosa possono indurre secrezione di fluido in maniera diretta. I neuroni sensoriali intrinseci sono colinergici e tachichinergici, pertanto i terminali della mucosa possono liberare acetilcolina e tachichinine, sostanze che causano secrezione. Da quanto brevemente esposto appare evidente che qualsiasi evento in grado di danneggiare l'integrita' morfologica e/o funzionale dei neuroni enterici si traduce in un alterato controllo delle funzioni digestive, responsabile, a propria volta, di disturbi gastrointestinali.

Recettori di neurotrasmettitori e neuromodulatori

All'abbondanza di trasmettitori e neuromodulatori che si trovano nel SNE corrisponde un'altrettanta abbondanza di recettori, che mediano gli effetti dei messaggeri chimici del SNE e che sono localizzati sulle cellule bersaglio. La maggior parte di questi recettori, soprattutto i recettori attivati dai peptidi, appartengono alla superfamiglia dei recettori di membrana a sette domini idrofobici che si legano alle proteine G quando vengono attivati (G-protein coupled receptor, GPCR). Le risposte biologiche mediate dall'attivazione dei GPCR sono regolate da due eventi cellulari importanti come la desensitizzazione e la risensitizzazione. Questi eventi sono, a loro volta, la risultante di meccanismi indotti dall'interazione tra peptide o altro neurotrasmettitore o neuromodulatore con il recettore. Il significato biologico di tale interazione e' la capacita' delle cellule di rispondere a un determinato stimolo. Il processo di desensitizzazione si riferisce alla diminuzione della risposta cellulare allo stimolo ed e' un meccanismo di protezione della cellula nei confronti di una stimolazione eccessiva. La risensitizzazione e' il processo che permette alle cellule di riacquistare la capacita' di rispondere alla stimolazione. Questi meccanismi sono importanti dal punto di vista clinico, in quanto regolano la trasmissione del segnale e la loro alterazione puo' indurre risposte cellulari incontrollate, che possono sfociare in condizioni patologiche. L'interazione e il legame del neurotrasmettitore/neuromodulatore con il proprio recettore danno inizio a una serie di eventi che coinvolgono il legame con le proteine G intracellulari, la fosforilazione e l'interazione con le beta-arrestine che inducono il distacco del recettore attivato dalle proteine G (processo, quest'ultimo, responsabile della desensitizzazione acuta). Successivamente, tramite le ve-scicole a clatrina e l'intervento della dinamina, il complesso recettore-ligando internalizza e viene trasportato in endosomi intracellulari all'interno dei quali, in condizioni di acidificazione, il recettore e' defosforilato e quindi si separa dal ligando. Normalmente il recettore ricicla alla superficie cellulare mentre il ligando viene degradato dai lisosomi (Fig. 1). Dopo l'interazione tra ligando e recettore, il recettore viene attivato, si lega alle proteine G e viene fosforilato dalle chinasi. Il recettore quindi interagisce con le beta-arrestine che, separando il recettore dalle proteine G, inducono desensitizzazione acuta. A questo punto, il complesso recettore-ligando, con la partecipazione della dinamina, internalizza tramite vescicole a clatrina. Il recettore internalizzato viene trasportato agli endosomi (precoci e tardivi); in questi ultimi, il recettore viene defosforilato e si separa dal ligando; il ligando viene poi degradato dai lisosomi e il recettore ricicla in superficie. I GPCR, che sono stati identificati anche in cellule diverse dai neuroni, come le cellule endocrine e le cellule muscolari lisce, sono attivati da ormoni e neurotrasmettitori/ neuromodulatori, compresi i peptidi. Esempi noti fra i GPCR sono i recettori per gli oppioidi, per le tachichinine, per il glutammato e la serotonina, cosi' come i recettori per l'acetilcolina (muscarinici e nicotinici) e gli adrenergici. Mentre in passato la localizzazione e l'identificazione dei recettori si basava su studi farmacologici ed esperimenti di binding che localizzavano i siti di legame del ligando, la recente possibilita' di clonare numerosi recettori e la conseguente disponibilita' di anticorpi, ha permesso di identificare esattamente i siti cellulari di espressione di questi recettori. Questo e' molto importante perche' permette di identificare i siti di azione dei neurotrasmettitori/neuromodulatori e ormoni. Neurotrasmettitori/neuromodulatori e ormoni possono anche attivare altri tipi di recettori come i recettori associati ai canali ionici o alle tirosinchinasi, che sono recettori transmembrana con un unico dominio. Esempi tipici di recettori associati a canali ionici sono alcuni recettori del glutammato, come i recettori AMPA e NMDA, o una sottopopolazione di recettori per la serotonina, come per esempio il recettore 5-HT3. Esempi di sostanze che attivano i recettori a tirosinchinasi sono i fattori di crescita, gli ormoni e le citochine. Il legame agonista/recettore induce la dimerizzazione di due recettori adiacenti, con conseguente fosforilazione del recettore e delle proteine intracellulari. Tipicamente, a un peptide/ormone/neurotrasmettitore corrisponde una famiglia di recettori che spesso mediano attivita' diverse. Esempi tipici sono i recettori per la serotonina (di cui ne sono stati ca-ratterizzati almeno otto), i recettori per la somato-statina (di cui se ne conoscono almeno quattro, SSTR1, 2, 3 e 4 con TSST2 che comprende due isoforme, SSTR2A e 2B, frutto di alternative splicing) e per l'istamina, che attiva quattro recettori diversi (H1, H2, H3 e H4, con relativi sottotipi risultanti da alternative splicing). Un aspetto interessante dei recettori istaminergici e' che, in condizioni fisiologiche, sono espressi sulla membrana cellulare in due isoforme in equilibrio dinamico tra loro (isoforma attiva e isoforma inattiva). Il legame del recettore con un agonista o un antagonista, sposta tale equilibrio rispettivamente verso la forma attiva o inattiva. In assenza d'agonista, l'isomerizzazione spontanea del recettore e' responsabile dell'attivita' costitutiva. Un gruppo importante di recettori che sono stati localizzati nel SNE comprende i recettori per i cannabinoidi (CBj e CB2), che mediano diverse funzioni gastrointestinali come motilita' e secrezione oltre a controllare l'omeostasi metabolica e i processi in-fiammatori. Studi recenti hanno dimostrato che l'espressione di CB1 diminuisce in condizioni di sazieta' e aumenta in condizioni di digiuno e che l'an-tagonismo cronico di questo recettore in pazienti obesi con sindrome metabolica induce perdita di peso e miglioramento degli indici metabolici. Come nel SNC, gli endocannabinoidi (anadamide e 2-ara-chidonoilglicerolo), sostanze lipidiche che attivano gli stessi recettori dei cannabinoidi, sono prodotti e liberati a livello del SNE e agiscono come neurotra-smettitori (o come mediatori autocrini e paracrini), che potrebbero esercitare un meccanismo di controllo dell'assunzione del cibo. Infine, gli endocannabinoidi, in particolare il recettore CB1; sembrano avere un ruolo protettivo nell'infiammazione intestinale. Un altro gruppo di recettori che sono stati descritti nel SNE sono i recettori PAR1 e PAR2 (proteinase activated receptor) che fanno parte di una famiglia di GPCR (PAR 1, 2, 3 e 4), attivati dalle proteinasi digestive e pancreatiche come la tripsina e la triptasi mastocitaria e da altri enzimi come trombina e fattori di coagulazione. I PAR hanno un ruolo importante nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali, tramite la liberazione o il blocco di produzione di citochine, oltre a essere modulatori della motilita' e della secrezione gastrointestinale.

Trasmissione chemiosensoriale

Un'importante funzione del tratto gastrointestinale e' la trasmissione chemiosensoriale di informazioni sul contenuto intraluminale. Il tratto gastrointestinale viene considerato un organo di senso perche' la mucosa viene in contatto con diversi tipi di sostanze (utili o nocive) e invia messaggi al SNE e SNC, al fine di indurre una risposta funzionale appropriata. L'ipotesi corrente e' che le cellule endocrine della mucosa gastrointestinale, che sono a diretto contatto con il contenuto luminale, funzionino come trasduttori primari, rilevando i diversi tipi di sostanze nutritive (zuccheri, proteine, grassi, vitamine o tossine e altre sostanze tossiche), cui segue la liberazione di mediatori che attivano circuiti nervosi. Questi circuiti comprendono neuroni sensoriali intrinseci del SNE ed estrinsici vagali e spinali e, quando attivati, inducono riflessi che alterano la motilita', la secrezione e il flusso ematico, facilitando la digestione e l'assorbimento di sostanze nutritive o la neutralizzazione ed espulsione di tossine e microrganismi. Tuttavia, i meccanismi coinvolti nella rilevazione dei segnali chimici e nella transduzione dell'attivita' chemiosensitiva gastrointestinale sono ancora poco chiari. Studi recenti hanno dimostrato che i recettori gustativi per il dolce e l'amaro (rispettivamente TIR e T2R) e le relative proteine G, alfa-gustducina e alfa-transducina coinvolte nella trasmissione del gusto, che sono presenti nella lingua e nella cavita' orale, sono localizzati nella mucosa gastrointestinale e nelle cellule endocrine. E' verosimile che le cellule che esprimono questi recettori e le relative proteine G siano in grado di discriminare i vari componenti del contenuto luminale (come il dolce, il salato, l'amaro) e inducano una risposta specifica secondo le sostanze presenti nel lume. (Fig.2) L'attivazione di questi recettori evoca un incremento di calcio con conseguente liberazione di sostanze modulatrici che, a loro volta, regolano varie funzioni gastrointestinali, come la stimolazione delle ghiandole digestive attraverso meccanismi umorali e neuronali e inducono digestione e assorbimento di sostanze nutritive o attivazione di meccanismi di difesa per neutralizzare o eliminare sostanze nocive (come nausea, vomito, avversione ai cibi, rallentamento gastrico o diarrea). Sostanze nel lume (nutrienti, farmaci, tossine) sono percepite da cellule specializzate dell'epitelio che liberano modulatori che agiscono localmente, attivando neuroni afferenti intrinseci (IPAN del sistema nervoso enterico, SNE) ed estrinseci (soprattutto vagali) od ormoni, che entrano in circolo. L'attivazione di neuroni intrinseci del SNE da' origine a riflessi intrinseci, che coinvolgono interneuroni e motoneuroni. I neuroni estrinseci comunicano con il sistema nervoso centrale.
 

indice