Malattia da reflusso gastroesofageo

La malattia da reflusso gastroesofageo MRGE) rappresenta la più frequente patologia del tratto gastroenterico superiore, ha un ampio spettro clinico ed è "una condizione clinica che si sviluppa quando il reflusso di contenuto districo in esofago determina sintomi e/o complicanze fastidiose" (Montreal, 2006).
La definizione di Montreal distingue le varie forme cliniche in due grandi gruppi: sindromi esofagee e sindromi extraesofagee. Il danno mucosale è presente solo nel 30-35% dei pazienti ed e rappresentato dalla esofagite non complicata, mentre sono più rare le complicanze, quali la stenosi, l'ulcera, la metaplasia colonnare (esofago di Barrett) o l'adenocarcinoma; pertanto, la manifestazione prevalente di MRGE è costituita dalla NERD (Non Erosive Reflux Disease).
Uno studio condotto sulla popolazione adulta di due comuni emiliani, su 1000 soggetti, mostrava una prevalenza di pirosi isolata di circa il 13% e di pirosi dominante il quadro clinico di circa il 38%.

La prevalenza di esofagite, sintomatica o asintomatica, era di circa il 15% della popolazione sottoposta ad indagine. Non ci sono dati di incidenza relativi alla popolazione italiana nel suo complesso. Dati da tutto il mondo indicano 0 aumento della prevalenza, probabilmente correlabile all'aumento del numero di soggetti in sovrappeso/obesi.


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Per quanto riguarda la storia naturale dei pazienti con MRGE, la progressione da NERD a forme erosive è rappresentata per la maggior parte dei casi (80%) da esofagiti di lieve-moderata entità, corrispondenti ai gradi A-B della classificazione endoscopica di Los Angeles.
La MRGE presenta una scarsa tendenza alla remissione spontanea di sintomi e lesioni e una elevata tendenza alla loro cronicizzazione, con una consistente necessità di terapia di mantenimento per una tendenza alla recidiva sintomatica in circa i 2/3 dei pazienti alla sospensione della terapia d'attacco.

Manifestazioni cliniche

Si è detto prima come lo spettro clinico della MRGE sia piuttosto ampio e costituito da sintomi esofagei ed extraesofagei. Riguardo alla frequenza dei sintomi extraesofagei, circa un terzo dei pazienti con MRGE ha la probabilità di presentare almeno un sintomo extraesofageo associato; la frequenza è leggermente superiore in pazienti con esofagite, asma e dolore toracico sono i sintomi extraesofagei più frequenti.
Nonostante una letteratura molto vasta, la relazione di causa ed effetto tra MRGE e sintomi atipici non è accertata se non in una minoranza di pazienti. Va anche riconosciuto che, secondo metanalisi pubblicate dalla Cochrane Collaboration, il ruolo della terapia con inibitori della pompa protonica (IPP) nel ridurre le manifestazioni cliniche ORL e pneumologiche associate a MRGE è piuttosto insoddisfacente, e questo dato riduce ovviamente l'importanza clinica di tale associazione.

Fisiopatologia delle lesioni e dei sintomi

La MRGE ha una patogenesi multifattoriale, esemplificabile come uno squilibrio tra i normali fattori difensivi e quelli aggressivi; tra i primi vanno ricordati l'effetto chimico della saliva, la contiguità dello strato cellulare epiteliale (tight junctions), la capacità tampone intra- ed extra-cellulare degli ioni idrogeno refluiti, il turnover cellulare, la produzione di muco e bicarbonato, l'attività peristaltica esofagea, la competenza dello sfintere esofageo inferiore (SEI) e il suo "accoppiamento" anatomico con la porzione crurale del diaframma (sfintere esterno) e, infine, un adeguato svuotamento gastrico. Tra i secondi vanno innanzitutto considerati l'acidità del materiale gastrico refluito, il suo volume, l'attività della pepsina (inattiva a pH >4), la contemporanea presenza di componenti duodenali, come bile ed enzimi pancreatici, legati ad un reflusso duodeno-gastroesofageo.
Va sottolineato che nella MRGE, pur appartenendo al gruppo di patologie acido-correlate, si riscontra normale secrezione acida nella maggioranza dei casi.
Il fattore di maggiore importanza patogenetica è rappresentato dal rilasciamento transitorio inappropriato (cioè non post-deglutitivo) del SEI (Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation, TLESR). Tale rilasciamento fasico dello sfintere, il cui stimolo principale è dato dalla distensione del fondo gastrico, ha la funzione di permettere il passaggio in senso orale di gas intragastrico (venting) consentendo di evitare la sovradistensione dello stomaco; nel paziente con MRGE esso è più frequente che nel normale e si associa più spesso a episodi di reflusso acido di durata patologica.
L'importanza patogenetica dell'ernia iatale è stata di recente rivalutata, anche grazie agli studi di manometria con impedenzometria esofagea. La presenza di ernia iatale favorisce il reflusso in almeno due modi:

1. il disaccoppiamento vettoriale tra sfintere esofageo estemo (crurale) e interno riduce il tono pressorio basale e quindi la validità della barriera anti-reflusso;
2. con lo scivolamento in torace del fondo gastrico viene a trovarsi acido gastrico in un compartimento (il torace) a bassa pressione, e questo facilita il contatto tra l'acido e la mucosa esofagea distale.
Gli episodi di reflusso notturni sono più lesivi, per la posizione corporea che non consente l'effetto di clearing legato alla gravità, perché manca la stimolazione cosciente (arousal) che attiva la deglutizione di saliva e la peristalsi dell'esofago.
I disturbi del sonno legati alla MRGE rappresentano una manifestazione clinica di recente riconoscimento, ma fortemente impattante sulla qualità di vita dei pazienti.
Un ruolo non del tutto chiarito è rappresentato dal cosiddetto "acid pocket", una piccola area gastrica prossima al cardias, nella quale, nel periodo post-prandiale, l'acido non viene tamponato dal pasto e, forse, rappresenta il principale fattore per la comparsa di reflusso acido.
I sintomi, e in particolare la pirosi, sono più facilmente giustificabili in presenza di un danno infiammatorio mucosale esofageo: il materiale chimico refluito, in particolare l'acido, raggiunge direttamente le terminazioni sensoriali sottomucose (chemocettori), che veicolano lo stimolo nocicettivo alle strutture nervose superiori.

Nella NERD, è stata evidenziata la dilatazione delle tight junctions tra le cellule epiteliali e, attraverso questa, si suppone che possano infiltrarsi gli ioni idrogeno refluiti, stimolando i chemocettori esofagei. è stato dimostrato che, nella NERD, un fattore determinante la nocicezione è l'estensione prossimale del reflusso.
Nel caso di pazienti con sintomi, assenza di esofagite ed esposizione acida nella norma (pirosi funzionale), è ipotizzata l'esistenza di iperalgesia viscerale, simile a quella della sindrome dell'intestino irritabile.
è stato documentato che la pirosi può essere indotta, oltre che dal reflusso acido, da quello debolmente acido o debolmente alcalino, dall'infusione di lipidi intraduodenali, dalla distensione luminale e infine anche da fattori psicologici, come l'ansia e la depressione.
Importante sottolineare che la severità dei sintomi non è predittiva della presenza/gravità delle lesioni macroscopiche. Esiste, invece, una discreta correlazione tra l'entità dell'esposizione esofagea all'acido e la frequenza/durata dei sintomi.

Diagnosi

La diagnosi di MRGE non ha un gold standard, valido per tutte le manifestazioni e nei diversi ambiti di osservazione (medicina generale o specialistica), ed è stata definita una diagnosi "imperfetta", basata o sull'identificazione di sintomi specifici o sul dato endoscopico o sulla misurazione strumentale del reflusso.
 

Sintomi.

 L'approccio diagnostico, in accordo con le più recenti linee-guida, compresa la Classificazione di Montreal, è essenzialmente clinico ed è basato sul riconoscimento dei sintomi tipici (pirosi, rigurgito) e sull'assenza di segni o sintomi d'allarme che richiedano una valutazione endoscopica, ovvero anemizzazione, calo ponderale ingiustificato, anoressia, disfagia, sintomi prolungati o refrattari e anche l'età di comparsa dei sintomi >50 anni.
Nel complesso, va enfatizzata, anche a scopo diagnostico, un'attenta anamnesi, orientata alla ricerca di segni e sintomi spesso non spontaneamente riferiti dal paziente e che possono essere messi in relazione patogenetica con la MRGE: riportante è lo studio delle correlazioni dei sintomi con il pasto, con la posizione corporea e con il sonno.


Esame endoscopico (e istologico).

Si effettua un'esofagoscopia per escludere la presenza i esofago di Barrett e per identificare la presenza di danno erosivo, stadiandolo, in pazienti in trattamento empirico che non rispondano alla terapia, per rivalutarne la diagnosi. Le linee-guida correnti raccomandano l'esecuzione di un'endoscopia nel caso di pazienti con sintomi d'allarme o di età >50 anni, e di sintomi refrattari alla terapia con IPP. è importante ricordare che fino al 70% di pazienti con sintomi tipici di MRGE non presenta esofagite, e questo spiega i modesti valori di sensibilità dell'endoscopia. La classificazione endoscopica di esofagite attualmente più adoperata (Los Angeles, start da A a D) identifica come lesione minima la presenza di una singola erosione breve (<5 mm). Utile, in caso di esofagite severa (Los Angeles C, D). la ripetizione dell'esame dopo terapia, per controllare l'eventuale presenza di complicanze esofago di Barrett).
Il valore diagnostico dell'esame istologico è mutato all'identificazione dei pazienti con esofagite eosinofila, un'entità rara la cui diagnosi richiede il riscontro di infiltrazione intraepiteliale  almeno 15 eosinofìli per campo ottico.
- pH-metria esofagea delle 24 ore. Poiché la MRGE è una condizione clinica determinata dal reflusso di contenuto gastrico in esofago, la mi-attrazione del pH nell'esofago distale per 24 ore stata considerata come lo standard diagnostico per:
• identificare un'esposizione esofagea all'acido di durata patologica;
• correlare i vari episodi sintomatici con il reflusso di acido (definito come abbassamento del pH dai normali valori esofagei di circa 6 a meno di 4).
L'esame consente di differenziare, in quei pazienti con sintomi tipici ed endoscopia negativa, i pazienti con esposizione acida patologica ("veri reflussori") da quelli che presentano una esposizione acida normale e un'assenza di correlazione tra sintomi ed episodi di reflusso, che gono definiti come "pirosi funzionale". I criteri diagnostici della patologia funzionale digestiva, detti di ROMA III, richiedono comunque, per questa diagnosi, anche la mancata risposta agli IPP. La pH-metria tradizionale, sia effettuata con catetere o con un sistema wireless, presenta il limite di consentire solo l'identificazione dei reflussi acidi.
Le indicazioni alla pH-metria esofagea sono le seguenti:
• valutazione del paziente con sintomi, preferibilmente atipici, ed endoscopia negativa;
• valutazione pre-operatoria del paziente con MRGE;
• valutazione del paziente refrattario alla terapia antisecretiva (possibilmente da effettuarsi in corso di trattamento e associando pH-metria gastrica).


pH- impedenzometria esofagea delle 24 ore.

La metodica è basata sulla correlazione esistente tra variazione dell'impedenza (resistenza elettrica endoluminale) e movimento di materiale, rispettivamente liquido, gassoso o misto (liquido e gassoso), all'interno di un viscere virtualmente cavo come l'esofago. Combinando la misurazione dell'impedenza con quella del pH endoeso-fageo è possibile definire la natura fisica e chimica di ogni episodio di reflusso, misurarne la durata, l'estensione prossimale e verificarne la corrispondenza con i sintomi. Le indicazioni alla impedenzometria delle 24 ore sono le medesime della pH-metria.


Bilimetria esofagea delle 24 ore.

Si tratta di un test basato sulla misurazione endoluminale, con metodica spettrofotometrica, della bilirubina. E un test gravato da artefatti e richiede una dieta speciale; è adoperato a scopo di ricerca per diagnosticare il reflusso duodeno-gastroesofageo.


Test all'inibitore di pompa protonica.

 Si tratta di un test empirico, proposto inizialmente negli Stati Uniti e basato sul fatto che una dose elevata di farmaco permette in pochi giorni una diminuzione dell'intensità dei sintomi, confermando ex juvantibus la diagnosi di MRGE. In genere, vengono utilizzate dosi doppie rispetto a quelle standard, somministrate bis in die per 7-14 giorni; si considera positivo il test se si osserva la riduzione di frequenza e la severità dei sintomi di almeno il 50%. La maggiore sensibilità e specificità del test tuttavia si ottiene con un cut-off del 75%, anche solo per una settimana.
Altri test (Rx esofago con bario, manometria esofagea, scintigrafia esofagea, test di Bernstein). Nessuno di questi test oggi ha più alcun ruolo specifico nella diagnosi della MRGE.
 

TERAPIA

Nel trattamento specifico della MERG si utilizzano gli inibitori di pompa protonica, in particolare omeprazolo ed esomeprazolo. A dosi standard ( Omeprazolo 20 mg – Lansoprazolo 30 mg – Rabeprazolo 20 mg – Pantoprazolo 40 mg ) si osserva:
- scomparsa dei sintomi nel 70 – 90%
- guarigione dell’esofagite nel 62 – 94%

Gli inibitori reversibili della pompa protonica inibitori K-competitivi o P-CAB) tra cui il vonoprazan: alcuni di tali farmaci, in precedenti sperimentazioni, si sono dimostrati epatotossici e i superstiti sono ancora in fase di sperimentazione e non disponibili per uso clinico. Per quanto vi sia un generale consenso (vedi linee-guida di Maastricht) nel suggerire l'eradicazione in pazienti Hp positivi da sottoporre a terapie protratte con IP gli studi che hanno suggerito tale scelta sono solo retrospettivi e con importanti limiti.
L'assunzione prolungata degli IPP può comportare un rischio (odds ratio 2,2) di formazione di (pseudo)polipi iperplastici del fondo per terapie protratte da 1 a 5 anni, legate allo stimolo trofico dell'ipergastrinemia, a sua volta indotto dall'inibizione della secrezione acida gastrica. Onesti polipi non sono però adenomatosi e non importano evoluzione neoplastica. Possibili effetti collaterali sono una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12, del calcio, del ferro, o del magnesio, legati all'ipocloridria, e il rischio di aumento di infezione respiratoria o enterica, in particolare da C. difficile. Totalmente infondato è il rischio di sviluppo di tumore carcinoide, mentre è da tenere presente la possibilità li interazioni metaboliche con altri farmaci, ad esempio gli anticoagulanti (warfarin), antiaggreganti (clopidogrel) e ansiolitici (diazepam), legate al comune sito metabolico, il citocromo P450.
Risultano pertanto più efficaci degli anti H2 nella guarigione e nel controllo dei sintomi della GERD. Possiamo affermare che i farmaci antagonisti dei recettori H2  (ranitidina):
-eliminano i sintomi nel 32-82% a dosaggi b.i.d.
-nell’esofagite I-II grado si osservano percentuali di guarigione del 70-80%, ma le esofagite di III IV grado guariscono solo nel 30-50%.

Antiacidi

Un ruolo notevole è svolto anche dagli antiacidi, per es. il buon bicarbonato di sodio col limone, che usava il nonno o la classica citrosodina, il maalox, a cui si associa  il gaviscon, sodio alginato + sodio bicarbonato, che produce una barriera antireflusso. Gli Antiacidi sono farmaci sintomatici con rapida azione, utili per l'uso occasionale, ma non adatti per terapie croniche. I più comuni antiacidi sono il bicarbonato, gli idrossidi di alluminio e magnesio, capaci di neutralizzare momentaneamente la secrezione di acido cloridrico dalle cellule parietali. Gli idrossidi di alluminio e magnesio vengono somministrati contemporaneamente (Malox) per bilanciare i corrispettivi effetti collaterali; nel caso dell'idrossido di alluminio si ha stipsi, nel caso dell'idrossido di magnesio si ha diarrea. La somministrazione di bicarbonato coadiuva la rapida eliminazione di sostanze acide per via renale, ma a dosi eccessive può causare ipersodiemia ed alcalosi generalizzata.

I farmaci procinetici

Betanecolo
Neostigmina
Cisapride (non in uso in Italia per effetti collaterali)
Levosulpiride
Domperidone
Bromopride
Linaclotide
Itopride
Clebopride
Metoclopramide
Prucalopride
Renzapride
Tegaserod

Tutti i farmaci procinetici possono essere utilizzati nelle condizioni di stipsi croniche primitive o iatrogene (terapia con oppiodi). Trovano inoltre impiego nella sindrome da reflusso gastroesofageo e nelle sindromi dispeptiche. Alcuni farmaci, come il betanecolo, la neostigmina e la cisapride (uso sospeso in Italia) possono essere utilizzati per facilitare lo svuotamento gastrico in soggetti affetti da gastroparesi diabetica. Il domperidone, un procinetico largamente utilizzato in clinica, trova impiego nel reflusso gastroesofageo in età pediatrica e soprattutto nel controllo dell'emesi indotta dai farmaci antiparkinsoniani. Tuttavia, i soggetti che fanno uso di cisapride e di domperidone devono essere attentamente seguiti al fine di evitare la comparsa di effetti collaterali come la sindrome del QT lungo. La sindrome del QT lungo è una rara anomalia cardiaca caratterizzata da una ritardata ripolarizzazione delle cellule miocardiche ed associata a sincope. La sincope è determinata il più delle volte da aritmie maligne, specialmente torsioni di punta, che possono degenerare in fibrillazione ventricolare, sino all'arresto cardiaco irreversibile del soggetto colpito. Le aritmie nei pazienti affetti da LQTS sono spesso scatenate dall'esercizio fisico o dagli stimoli emotivi.

Terapia chirurgica

La terapia chirurgica rappresenta sostanzialmente l'unica forma di trattamento rivolto a bloccare qualsiasi tipo di reflusso, acido, non acido e biliare. Sono diversi i meccanismi che possono spiegare l'efficacia della chirurgia nel prevenire il reflusso gastroesofageo, quali la riduzione dell'ernia iatale, quando presente; il ripristino della porzione intra-addominale dell'esofago e conseguente ricostruzione dell'angolo di His; il miglioramento della funzione sfinteriale del diaframma crurale; l'aumento della pressione basale dello sfintere esofageo inferiore e la riduzione della quota dei TLESRs. La terapia chirurgica è sicuramente una strategia efficace nel lungo termine per la MRGE e ha dimostrato di essere equivalente alla terapia medica con IPP (a dosaggio modificabile in base alla sintomatologia) in studi controllati, eseguiti in centri d'eccellenza con chirurghi esperti. Tuttavia, l'opzione chirurgica è appannaggio solo di una minoranza di pazienti, in genere giovani, che hanno in precedenza mostrato una buona risposta agli IPP.

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