La schizofrenia ed i farmaci

Aggiornamento per il medico pratico

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Definizione.

La schizofrenia e' il disturbo psicotico piu' comune, con una prevalenza globale inferiore a 1%. La schizofrenia interessa tutti i gruppi etnici, ed e' leggermente piu' comune tra i maschi. I pazienti con schizofrenia presentano spesso limitazioni sociali e lavorative invalidanti; con un trattamento adeguato, d'altro canto, alcuni pazienti non presentano limitazioni funzionali significative. L'insorgenza dei sintomi avviene in genere tra gli ultimi anni dell'adolescenza ed i 35 anni. Esistono due categorie di sintomi: positivi e negativi. Esempi di sintomi positivi sono allucinazioni, deliri, disorganizzazione del discorso verbale, mentre i sintomi negativi comprendono appiattimento dell'affettivita' e apatia. I farmaci antipsicotici sono efficaci nel trattamento di alcuni dei sintomi della schizofrenia, ma risultano associati ad effetti collaterali multipli, comprendenti sintomi extrapiramidali ed alterazioni metaboliche.

I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, ed in particolare con farmaci antipsicotici di seconda generazione (o atipici), vanno regolarmente monitorati alla ricerca di alterazioni metaboliche e di fattori di rischio cardiovascolare. Gli outcome sono migliori quando i pazienti schizofrenici vengono sottoposti, in aggiunta alla terapia medica, anche ad una terapia psicosociale. I pazienti con diagnosi di schizofrenia presentano tassi complessivi di mortalita' piu' elevati rispetto alla popolazione generale; cio' e' in parte attribuibile all'aumentato rischio di suicidi. La schizofrenia e' un disturbo psichiatrico cronico e pervasivo, con una prevalenza globale compresa tra 0,3% e 0,7%.1 Anche se non esistono differenze significative tra i due sessi, e' stata descritta una lieve predominanza tra gli uomini. La schizofrenia interessa pazienti di tutte le etnie. La schizofrenia e' la malattia psicotica piu' comune. Il medico deve educare ed informare il paziente ed i familiari del paziente circa le possibili reazioni ai farmaci, e sull'importanza di una buona compliance al trattamento. I pazienti che si presentano con una psicosi devono essere indirizzati ad uno psichiatra.<

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Eziologia e fattori di rischio

La genetica riveste un ruolo importante nell'ezio-patogenesi della schizofrenia, anche se la maggior parte dei pazienti che ricevono una diagnosi di schizofrenia non presentano una storia familiare di psicosi. La variazione genetica responsabile della malattia non e' stata ancora identificata. I parenti di pazienti con schizofrenia sono esposti ad un rischio piu' elevato di sviluppare una patologia dello spettro che comprende disturbi schizoaffettivi, disturbi schizotipici della personalita', disturbi bipolari, depressione, autismo. Nell'eziopatogenesi della schizofrenia un ruolo e' ricoperto anche da fattori ambientali. Tali fattori comprendono la nascita o l'infanzia trascorsa in aree urbane, l'uso di cannabis, infezioni con Toxoplasma gondii,2'6'7 complicanze ostetriche, infezioni del sistema nervoso centrale nella prima infanzia, l'eta' avanzata (superiore a 55 anni) del padre alla nascita.

Presentazione clinica della schizofrenia

I sintomi della schizofrenia compaiono solitamente nel periodo compreso tra la fine dell'adolescenza e la meta' della quarta decade di vita. Anche se sono stati descritti casi riguardanti bambini di 5 anni, tali eventi sono rari. Tra gli uomini i sintomi tendono a presentarsi tra i 18 ed i 25 anni di eta'. Tra le donne l'insorgenza dei sintomi ha due picchi, il primo tra i 25 ed i 35 anni, ed il secondo dopo i 40 anni. Prima di diventare psicotico il paziente puo' presentare una fase prodromica. In tale fase prodromica i sintomi possono comprendere abbandono della vita sociale, perdita di interesse nel lavoro o nello studio, deterioramento dell'igiene personale, crisi di ira, comportamenti insoliti per il carattere del soggetto. Questa fase puo' essere erroneamente diagnosticata come una depressione, o come altri disturbi del tono dell'umore. Il paziente sviluppa infine i sintomi della fase attiva della malattia.

Diagnosi di schizofrenia

I criteri diagnostici per la schizofrenia comprendono la presenza dei segni e dei sintomi per almeno 6 mesi; tale periodo deve comprendere almeno un mese di sintomi di fase attiva, positivi o negativi. I sintomi positivi possono comprendere deliri, allucinazioni, disorganizzazione del discorso verbale, disorganizzazione del comportamento. I sintomi negativi possono comprendere una diminuzione della gamma e dell'intensita' dell'espressione di emozioni (appiattimento affettivo), diminuzione della capacita' di iniziare attivita' rivolte ad un obiettivo (apatia).

Diagnosi differenziale di schizofrenia

Altre patologie organiche e psichiatriche possono presentarsi con sintomi di psicosi. In una fase iniziale il paziente deve essere valutato alla ricerca di cause intrinseche di psicosi (es. deliri, disturbi del tono dell'umore con psicosi, sindrome di Cushing, assunzione di farmaci (su prescrizione o illecita). In una situazione ideale il paziente andrebbe osservato in un ambiente controllato per un periodo prolungato. Anche se non e' sempre possibile, tale approccio e' utile per la differenziazione tra le diverse patologie psichiatriche. Nella maggior parte dei casi il medico si deve basare solo su informazioni anamnestiche fornite dai familiari. L'esame obiettivo puo' essere utile per identificare eventuali cause organiche.

Diagnosi differenziale della schizofrenia -  Caratteristiche distintive

Reperti di laboratorio e degli esami di imaging

Condizioni psichiatriche differenti

- Breve disturbo psicotico: Deliri, allucinazioni e disorganizzazione del discorso verbale o del comportamento di durata pari almeno a un giorno ma inferiore a un mese
- Grave disturbo depressivo o bipolare con caratteristiche psicotiche o catatoniche: I sintomi psicotici si manifestano esclusivamente durante periodi di alterazioni del tono dell'umore
- Disturbo da stress post-traumatico: Evento scatenante di tipo traumatico; i sintomi sono associati a de'ja' vu o a reazioni all'evento
- Disturbo ossessivo-compulsivo o disturbo di dismorfismo corporeo: Evidenti ossessioni, comportamenti ossessivi e preoccupazioni riguardanti l'aspetto o l'odore del corpo, comportamenti ripetitivi focalizzati sul corpo
- Disturbo schizotipico di personalita': Sintomi sotto-soglia associati a persistenti alterazioni della personalita'
- Disturbo dello spettro autistico o disturbo della comunicazione: Deficit delle capacita' di interazione sociale, con comportamenti ripetitivi e restrittivi e altri deficit delle capacita' cognitive e di comunicazione
- Disturbo schizo-affettivo: Episodio di alterazione del tono dell'umore con sintomi di fase attiva; i sintomi riguardanti il tono dell'umore sono presenti per una porzione significativa del disturbo; deliri presenti per 2 settimane senza sintomi evidenti riguardanti il tono dell'umore
- Disturbo schizofreniforme: Durata dei sintomi pari almeno a un mese ma inferiore a 6 mesi
- Disturbo delirante: Deliri non-bizzarri, assenza di allucinazioni, disorganizzazione del discorso verbale o del comportamento, sintomi negativi

Condizioni mediche associate a disturbi della sfera psichiatrica

-Abuso di sostanze: Segni vitali abnormi, segni cutanei di iniezioni, scarse condizioni di nutrizione di alcolemia elevati, risultati positivi allo screening urinario per la ricerca di sostanze
-Patologie della tiroide: Alterazioni cutanee e capelli fragili e secchi, esoftalmo, Livelli abnormi di ormone stimolante la tiroide, gozzo, mixedema pretibiale, tachicardia/bradicardia, anemia, iponatriemia, tremori
-Delirio da infezioni, paziente settico: Alterazioni della coscienza, febbre, iporeflessia/iperreflessia, ipotensione, infezioni - Conta leucocitaria abnorme, risultati positivi al test per il virus dell'immunodeficienza umana o al test di reagina plasmatica rapida
-Demenza: Deficit cognitivi/di memoria, risultati abnormi all'esame Mini-Mental State Examination
- Deficit di vitamina B12: Atassia, glossite atrofica, alterazioni della memoria, diminuzione della forza muscolare - Livelli elevati di ferro e di bilirubina indiretta, bassi livelli di vitamina B12, anemia macrocitica
- Lupus eritematoso sistemico:  Alopecia, rash cutaneo discoide, febbre, rash cutaneo malare, ulcere orali, flebiti, sfregamenti pleurici 0 pericardici Anemia, elevazione dei titoli di anticorpi antinucleo, versamenti pleurici alla radiografia del torace, proteinuria
- Sindrome di Cushing Strie cutanee addominali, "gobba di bufalo", irsutismo, faccia "a luna piena", riduzione di forza della muscolatura prossimale degli arti - Elevazione livelli urinari di cortisolo nelle 24 ore
-Epilessia del lobo temporale:  Stato post-ictale, reperti neurologici abnormi Reperti elettroencefalografici abnormi
-Tumori cerebrali: Deficit neurologici focali Lesioni individuate mediante tomografia computerizzata o imaging con risonanza magnetica
- Malattia di Wilson Atassia, disartria, epatomegalia, iper-reflessia, ittero, anelli corneali di Kayser-Fleischer Lesioni dei gangli della base individuate mediante imaging con risonanza magnetica, anemia emolitica Coombs-negativa, elevazione livelli enzimi epatici
- Porfiria Riduzione di forza della muscolatura prossimale arti, tachicardia Aumento livelli urinari di porfobilinogeno, iponatriemia

Trattamento della schizofrenia

I pazienti in cui viene posta diagnosi di psicosi, schizofrenia, o di entrambe le condizioni, devono essere immediatamente indirizzati ad uno psichiatra. Non tutti i pazienti con psicosi acuta necessitano di un ricovero in ospedale; il ricovero va preso in considerazione nei pazienti che possono risultare pericolosi per se' stessi o per gli altri. Il trattamento piu' efficace della schizofrenia e' di tipo multidisciplinare, e deve comprendere farmaci, psicoterapia ed interventi di supporto sociale. L'obiettivo del trattamento e' di ottenere la remissione, definita come un periodo di 6 mesi con nessun sintomo o sintomi lievi, tali da non interferire con il comportamento del paziente.

Farmaci ed effetti collaterali

Prima generazione

Clorpromazina 300-1000 mg/die: Sonnolenza, secchezza delle fauci,elevazione livelli di prolattina, sintomi extrapiramidali, intolleranza glucidica, ipotensione ortostatica, aumento ponderale Sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva. Primo farmaco a essere utilizzato nel trattamento delle psicosi
Aloperidolo 5-20 mg/die: Sonnolenza, secchezza delle fauci,sintomi extfapitamidali, galattorrea, ipotensione, tachicardia Sindrome maligna da neurolettici, allungamento intervallo QT, discinesia tardiva. Piu' efficace nel trattamento dei sintomi positivi, ma con un elevato fischio di effetti collaterali extrapiramidali
- Perfenazina 16-64 mg/die: Sonnolenza, secchezza delle fauci,sintomi extrapiramidali, galattorrea, ipotensione, tachicardia Sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva -
-Tiotixene 15-60 mg/die:  Sonnolenza, secchezza delle fauci, sintomi exttapiramidali, galattorrea, ipotensione, tachicatdia Sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva -

Seconda generazione

Aripiprazolo 10-30 16-64 mg/die: Ansia, stipsi, capogiri, cefalea, insonnia, alterazioni metaboliche, nausea, vomito Agranulocitosi, sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva Minori effetti sulla lipidemia rispetto ad altri antipsicotici di seconda generazione
- Clozapina 150-600 mg/die:  Stipsi, capogiri, cefalea, effetti metabolici, scialorrea, sedazione, tachicardia, aumento ponderale Agranulocitosi (emocromo completo ogni settimana per 6 mesi, successivamente ogni 2 settimane per 6 mesi, successivamente ogni mese), miocatdite, convulsioni, discinesia tardiva Da riservare a casi di schizofrenia grave, refrattaria ad altri trattamenti
- Lurasidone 40-160 mg/die: Acatisia, iperprolattinemia, alterazioni metaboliche, nausea, parkinsonismo, sonnolenza Sindrome maligna da neurolettici, discinesia tatdiva Incidenza piu' alta di effetti collaterali se si somministrano dosaggi elevati
- Olanzapina 10-30 mg/die:Acatisia, stipsi, vertigini, iperprolattinemia, alterazioni metaboliche, ipotensione ortostatica, aumento ponderale Agranulocitosi, sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva Aumento ponderale piu' marcato rispetto ai primi farmaci di seconda generazione, ma tassi piu' bassi di intetruzione del trattamento
- Paliperidone 3-12 mg/die: Iperprolattinamia, alterazioni metaboliche, ipotensione ortostatica, priapismo, sonnolenza, aumento ponderale Sindrome maligna da neurolettici, allungamento dell'intervallo QT, discinesia tardiva Metabolita attivo del risperidone
- Quetiapina 300-800 mg/die: Agitazione, capogiri, secchezza delle fauci, cefalea, alterazioni metaboliche, ipotensione ottostatica, sonnolenza, aumento ponderale Agranulocirosi, sindrome
maligna da neurolertici, discinesia tardiva Tassi elevati di interruzione del trattamento rispetto ad altri antipsicotici di seconda generazione
- Risperidone 2-8  mg/die: Ansia, iperprolattinemia, ipotensione, insonnia, alterazioni metaboliche, nausea, aumento ponderale Agranulocirosi, sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva Incidenza piu' elevata di effetti collaterali extrapiramidali, aumento dei livelli di prolattina
- Ziprasidone 120-200 mg/die: Agitazione, ipotensione, alterazioni metaboliche, nausea, sonnolenza, tachicardia, aumento ponderale Agranulocitosi, sindrome maligna da neurolettici, discinesia tardiva Minore entita' dell'aumento ponderale rispetto ad altri antipsicotici di seconda generazione

Farmaci antipsicotici

Gli antipsicotici rappresentano il trattamento di prima scelta dei pazienti con schizofrenia. Esistono due tipi generali di antipsicotici: di prima generazione (tipici) e di seconda generazione (atipici). L'elenco precedente  riporta i farmaci antipsicotici piu' comunemente utilizzati, gli effetti collaterali, i dosaggi, ed il costo economico del trattamento. Numerose linee-guida consigliano di iniziare il trattamento con farmaci antipsicotici non appena vengono identificati i sintomi psicotici, e/o viene posta la diagnosi di schizofrenia. II National Insti'tute for Health and Care Excellence consiglia di indirizzare urgentemente ad un servizio di salute mentale i pazienti che si presentano con sintomi psicotici; il medico di base puo' iniziare un trattamento con farmaci antipsicotici solo con il consulto di uno psichiatra. La scelta del farmaco con cui iniziare il trattamento va fatta caso per caso, prendendo in considerazione anche aspetti economici, il profilo degli effetti collaterali, la posologia, le pre-ferenze espresse dal paziente. I farmaci antipsicotici sono piu' efficaci del placebo nel ridurre complessivamente i sintomi di schizofrenia e nel prevenire le recidive. pazienti in trattamento con questi farmaci riferiscono un miglioramento della qualita' di vita, ma presentano un'incidenza piu' elevata di effetti collaterali come aumento ponderale, sedazione, disturbi del movimento. Tutti i pazienti che presentano un miglioramento dei sintomi in seguito alla somministrazione dei farmaci devono pertanto ricevere un trattamento di mantenimento con antipsicotici. La risposta del paziente nel corso delle prime 2-4 settimane di trattamento risulta altamente predittiva dell'efficacia a lungo termine; per ottenere l'effetto massimo puo' essere necessario attendere diversi mesi.Prima di interrompere la somministrazione del farmaco, o di passare ad un farmaco diverso, il tentativo terapeutico deve essere adeguato, in termini di durata e di dosaggi utilizzati.Diversi studi hanno dimostrato che non esistono differenze di efficacia tra antipsicotici di prima ed antipsicotici di seconda generazione. Dopo un anno di trattamento anche la qualita' di vita di pazienti trattati con le diverse classi di farmaci risulta simile. La principale differenza tra i diversi farmaci riguarda il profilo degli effetti collaterali; gli antipsicotici di prima generazione causano piu' frequentemente effetti collaterali di tipo extrapiramidale, mentre gli antipsicotici di seconda generazione sono piu' frequentemente responsabili di aumento ponderale e di alterazioni metaboliche. Nella scelta della classe di farmaci da somministrare il medico deve prendere in considerazione il profilo degli effetti collaterali e le risposte a precedenti trattamenti con antipsicotici.

Effetti collaterali e monitoraggio

Gli antipsicotici di prima generazione possono causare effetti collaterali di tipo extrapiramidale, come pseudo-parkinsonismo, acatisia (sensazione soggettiva di incapacita' di avere riposo e di stare fermi) e distonia. I pazienti trattati con questi farmaci vanno sottoposti di routine a un monitoraggio per la ricerca di effetti collaterali, e devono essere trattati con il dosaggio piu' basso che risulta in grado di mantenere i sintomi sotto controllo. Per il trattamento dei sintomi extrapiramidali possono essere somministrati farmaci come propranololo, lorazepam, amantadina, benztropina e difenidramina. Quando il paziente assume farmaci antipsicotici da lungo tempo puo' comparire una discinesia tardiva riguardante i muscoli facciali. I sintomi possono comprendere gonfiamento delle guance, protrusione della lingua, movimenti di masticazione, corrugamento delle labbra. La condizione e' tipicamente irreversibile, anche se l'interruzione della somministrazione dei farmaci puo' alleviare la sintomatologia. I pazienti trattati con antipsicotici di prima generazione non necessitano di essere sottoposti a monitoraggio con esami di laboratorio. I pazienti trattati con il farmaco antipsicotico di seconda generazione clo-zapina sono esposti ad un rischio elevato di agranulocitosi; il foglietto illustrativo del farmaco consiglia un esame emocromocitometrico completo da eseguire settimanalmente per i primi 6 mesi, quindi ogni 2 settimane per altri 6 mesi, e successivamente con frequenza mensile. A causa del rischio di effetti collaterali la clozapina va riservata ai pazienti con sintomi gravi e refrattari al trattamento; la prescrizione del farmaco va eseguita solo da uno psichiatra. L'effetto collaterale piu' preoccupante associato agli antipsicotici di seconda generazione sono le alterazioni metaboliche, comprendenti aumento ponderale, insulino-resistenza, iperglicemia, alterazioni del profilo lipidico. Tutti gli antipsicotici di seconda generazione sono associati a gradi variabili di rischio di alterazioni metaboliche, ed il rischio non dipende dal dosaggio del farmaco. L'aumento ponderale e' in genere rapido nelle prime settimane di trattamento, e presenta poi un plateau, che puo' tuttavia apparire dopo un anno o piu' di trattamento. Pertanto, dopo l'inizio di un trattamento con antipsicotici di seconda generazione i pazienti vanno valutati regolarmente, con frequenza almeno annuale se i valori iniziali sono normali. Il monitoraggio deve essere piu' frequente nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.

Terapie aggiuntive

In aggiunta ai farmaci, i pazienti con schizofrenia devono ricevere terapie aggiuntive, come la terapia cognitiva comportamentale, una terapia familiare, interventi per migliorare le capacita' sociali. La terapia cognitiva comportamentale e' la forma di terapia aggiuntiva piu' frequentemente utilizzata; una review Cochrane, tuttavia, non ha descritto una chiara superiorita' di questo intervento rispetto ad altre terapie basate su colloqui con il paziente. La terapia cognitiva comportamentale puo' essere utile nel trattamento di sensazioni di stress e di alterazioni emotive. Secondo uno studio condotto in Cina interventi a livello psico-sociale, associati alla somministrazione di farmaci, migliorano l'adesione del paziente alle indicazioni terapeutiche, le capacita' di introspezione, la qualita' di vita, e diminuiscono i ricoveri in ospedale. pazienti sottoposti a trattamenti combinati presentano tassi piu' bassi di interruzioni del trattamento o di recidive (riduzione del rischio assoluto = 14% e 8%, rispettivamente; numero di pazienti da trattare per prevenire un evento = 7 e 12). Rispetto alla popolazione generale, i pazienti con schizofrenia presentano tassi piu' elevati di disturbi d'ansia, attacchi di panico, disturbo da stress post-traumatico, disturbo ossessivo-compulsivo. Farmaci come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e ansiolitici possono essere utili per trattare le alterazioni associate del tono dell'umore, ma non risolvono i sintomi della schizofrenia.

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