Anemie macrocitiche-normocromiche

cfr anche anemie

anemie autoimmuni


Anemie sideropeniche

Le anemie macrocitiche (megaloblastiche) sono caratterizzate da cellule staminali insolitamente grandi (megaloblasti) nel midollo che maturano in eritrociti con dimensioni, spessore e volume insolitamente grandi (macrociti). Il contenuto di emoglobina è normale (anemia normocromica). Queste anemie sono il risultato di una difettosa sintesi del DNA da parte degli eritrociti, comunemente causata da un deficit di vitamina B12 (cobalamina) o di folata (acido folico), coenzimi richiesti per la maturazione nucleare e la sintesi di DNA Questi eritrociti difettosi muoiono prematuramente, cosicché si riduce il loro numero in circolo, causando l'anemia. La morte prematura degli eritrociti danneggiati, apoptosi, è un comune meccanismo di perdita cellulare in individui con anemie dovute a deficit di ferro, infezioni (per es., malaria, micoplasma), malattie croniche (per es., diabete, malattie renali), malattie genetiche (per es., beta-talassemia, deficit di glucosio-6-fostato-deidrogenasi [Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase, G6PD], condizione di portatore di anemia falciforme) e sindrome mielodisplastica. Il processo è simile a quello della rimozione degli eritrociti vecchi o senescenti, ma avviene prematuramente poiché l'eritrocita è danneggiato. Gli eritrociti danneggiati vanno incontro a restringimento cellulare, cambiamenti della membrana (vescicolazione) e riarrangiamento della distribuzione dei fosfolipidi della membrana plasmatica con rilascio di fosfatidilserina (PhosphatidylSerine, PS). I macrofagi hanno recettori che riconoscono la fosfatidilserina di superficie e rimuovono gli eritrociti danneggiati dalla circolazione. Il periodo di vita degli eritrociti può essere ridotto fino al 50%.

Nelle anemie megaloblastiche la difettosa sintesi di DNA fa sì che la crescita e lo sviluppo dei globuli rossi procedano a velocità diverse. La sintesi del DNA e la divisione cellulare sono bloccate o ritardate. Tuttavia, la replicazione dell'acido ribonucleico (RiboNucleic Acid, RNA) e la sintesi proteica (emoglobina) procedono regolarmente. Lo sviluppo asincrono porta a una sovrapproduzione di emoglobina durante la prolungata divisione cellulare, creando un eritrocita più grande della norma : -un nucleo sproporzionatamente piccolo. Con ogni divisioni; cellulare, la sproporzione tra RNA e DNA diventa più evidente.  I precursori immaturi degli eritrociti megaloblastici hanno una probabilità maggiore di morire durante la maturazione rispetto ai precursori normoblastici. Inoltre, vi è un aumento di Galattico deidrogenasi, che riflette la distruzione cellulare, e della bilirubina indiretta, derivata dalla distruzione dell'eme. Entrambe queste sostanze, che possono essere misurate nel sangue costituiscono l'evidenza biochimica dell'eritropoiesi inefficace. La difettosa sintesi di DNA può anche portare a un significativo ingrandimento dei precursori dei neutrofili creando metamielociti giganti con tendenza ad avere più lobi nucleari della norma. Altre cellule in tutto il corpo possono presentare ingradimento e anomalie nucleari. Le più colpite sono le cellule di rivestimento dell'epitelio e quelle con elevato turnover.

Anemia perniciosa.

L'aspirato del midollo osseo da un individuo con anemia perniciosa. Striscio di aspirato del midollo osseo di un individuo con precursori de globuli rossi megaloblastici e metamielociti giganti. La cromatina presente nei nuclei dei globuli rossi è più dispersa che nei normali precursori dei globuli rossi allo stesso stadio di maturazione; i metamielociti giganti presentano una cromatina nuclea re dispersa, al contrario dei normali metamielociti, che hanno la cromatina addensata (colorazione di Wright-Giesma). 
L'anemia perniciosa (AP), il tipo più comune di anemia megaloblastica, è causata da deficit di vitamina B12, che è spessi associato allo stadio finale della gastrite cronica atrofica (congenita o autoimmune) di tipo A . Per perniciosa si intende altamente dannosa o distruttiva -memoria del fatto che questa condizione era un tempo fata.; Comunemente, colpisce soggetti con più di 30 anni (l'età rr.e dia alla diagnosi è 60 anni), di origine nordeuropea, principi mente scandinavi, inglesi e irlandesi, mentre è meno comune in individui di origine greca o italiana. Recentemente, l'Ai stata anche riscontrata in soggetti afro-americani e ispanici. Le femmine sono più a rischio di sviluppare l'AP, con esordio più precoce nelle donne afro-americane.
FISIOPATOLOGIA. La principale anomalia nell'AP è l'assenzi del fattore intrinseco (FI), un trasportatore richiesto per l'assorbimento della vitamina B12 presente nella dieta, che è essenziale per la maturazione nucleare e la sintesi del DNA negli eritrociti. Il FI è secreto dalle cellule parietali gastriche e si lega alla vitamina B12 di origine alimentare nell'intestino tenue. Il complesso vitamina B12-FI si lega ai recettori di superficie nell'ileo ed è trasportato attraverso la mucosa intestinale. Il deficit di secrezione di FI può essere congenito o, più spesso, dovuto a un processo autoimmune diretto contro le cellule parietali gastriche. Il deficit congenito di FI è un disturbo genetico a trasmissione autosomica recessiva.

La forma autoimmune della malattia ha anch'essa una componente genetica, come la maggior parte delle malattie autoimmuni. Sono stati identificati dei nuclei rimiliari; dal 20 al 30% degli individui imparentati con persone con AP hanno l'AP. Questi familiari, in particolare donne con parentela di primo grado, mostrano anche una più elevata frequenza di autoanticorpi gastrici. L'AP è spesso anche una componente della poliendocrinopatia autoimmune, che comprende un gruppo di malattie autoimmuni degli organi endocrini (per es. tiroidite cronica autoimmune [tiroidite di Hashimoto], diabete mellito di tipo 1, malattia di Addison, ipoparatiroidismo rrimario, malattia di Graves e miastenia gravis) che frequentemente si presentano come comorbilità. La tiroidite autoimmune e il diabete di tipo 1, in particolare, sono associati all'AP. La maggior parte dei casi di AP consegue a una gastrite autoimmune (gastrite cronica di tipo A) in cui l'atrofia gastrica deriva dalla distruzione delle cellule parietali e zimogeniche. Gli individui con AP solitamente hanno anticorpi diretti contro l'ATPasi H+-K+ gastrica, che è la principale proteina della membrana delle cellule parietali. Nei primi stadi della malattia e rellule infiammatorie, compresi i linfociti CD4, infiltrano la sottomucosa gastrica e possono poi penetrare fino alla lamina propria e causare degenerazione delle cellule parietali e zimogeniche. Le cellule parietali e zimogeniche vengono distrutte e rimpiazzate da cellule contenenti muco (metaplasia intestinale). L'atrofia della mucosa gastrica, in cui le cellule parietali gastriche sono distrutte, porta a un deficit di tutte le secrezioni alo stomaco, cioè acido cloridrico, pepsina e FI. Esiste una correlazione diretta tra la gravità della lesione gastrica e il grado di malassorbimento di vitamina B12. Inoltre, gli anticorpi diretti contro il FI impediscono la formazione del complesso vitamina B12-FI. Quindi, l'AP è una conseguenza della distruzione autoimmune delle cellule parietali, che riducono la produzione di FI, e della presenza di anticorpi che neutralizzano la capacità del rimanente FI di trasportare la vitamina B12. L'inizio del processo autoimmune può essere dovuto a una precedente infezione da Helicobacter pylori. Benché un'infezione attiva da H. pylori sia rara in individui con AP, più della metà di questi soggetti possiede anticorpi circolanti contro questo microrganismo, lasciando intuire una storia di infezione L'opinione corrente è che in individui geneticamente predisposti gli antigeni espressi dall'H. pylori mimano la ATPasi H+ delle cellule parietali, portando alla produzione di anticorpi che si legano alle cellule parietali e le danneggiano.
Anche fattori ambientali, come l'eccessiva ingestione di alcool o tè caldo e il fumo di sigaretta, possono contribuire alla gastrite cronica. La rimozione parziale o totale dello stomaco (gastrectomia) causa deficit di FI. I farmaci conosciuti come inibitori della pompa protonica sono usati per ridurre l'acidità gastrica, ma possono anche ridurre l'assorbimento di cobalamina; tuttavia, non si è certi che causino AP. Nonostante l'AP sia un disturbo benigno, gli individui con gastrite cronica di tipo A sono anche a rischio di sviluppare sia l'adenocarcinoma gastrico sia il carcinoide gastrico di tipo I. L'incidenza di carcinoma in questi individui è compresa tra il 2 e il 3%.

Clinica

L'AP si sviluppa lentamente (probabilmente in più di 20-30 anni); l'età media alla diagnosi è di 60 anni. A causa della lenta insorgenza dei sintomi, l'AP è solitamente grave nel momento in cui è richiesto il trattamento. I sintomi precoci sono spesso ignorati poiché sono aspecifici e vaghi e includono infezioni, sbalzi d'umore e disturbi gastrointestinali, cardiaci o renali. Quando il livello di emoglobina si riduce significativamente (7-8 g/dL), il soggetto presenta i classici sintomi dell'anemia: debolezza, affaticamento, parestesie ai piedi e alle dita, difficoltà a camminare, perdita di appetito, dolori addominali, perdita di peso e dolore alla lingua, che appare liscia e dura in seguito alla glossite atrofica.

La pelle può diventare "gialla di cera vecchia" come risultato della combinazione di pallore e ittero. Negli anziani possono essere presenti epatomegalia, possibile indice di insufficienza cardiaca destra, e splenomegalia con milza non palpabile. Le manifestazioni neurologiche sono il risultato della demielinizzazione dei nervi, che può portare a morte neuronale. Possono essere coinvolte anche le colonne laterali e posteriori del midollo spinale, provocando perdita del senso della posizione e della vibrazione, atassia e spasticità. Queste complicanze rappresentano un seria minaccia poiché non sono reversibili, nemmeno con il trattamento'appropriato. Anche l'encefalo può essere coinvolto, con manifestazione di disturbi affettivi, principalmente di tipo depressivo. Un'aumentata prevalenza del deficit sierico di vitamina B12 è stata riportata in individui affetti da malattia di Alzheimer.
 

Trattamento

 La diagnosi di AP si basa su uno svariato numero di esami, che includono esami del sangue e dell'aspirato midollare, studi sierologici e biopsia gastrica, e sulle manifestazioni cliniche. Un buon test per l'AP è il test di Schilling (non più disponibile in molti laboratori), che valuta indirettamente l'assorbimento di vitamina B12 dopo somministrazione di B12 radioattiva, con successiva misurazione dell'escrezione nelle urine. Una bassa escrezione urinaria è un segno di AP. Gli studi sierologici, tuttavia, hanno rimpiazzato il test di Schilling per la diagnosi di AP. La misurazione dell'acido metilmalonico e dei livelli di omocisteina, che sono elevati precocemente nell'AP, è più sensibile. Anche la presenza di anticorpi circolanti contro le cellule parietali e il fattore intrinseco è utile nella diagnosi. La biopsia gastrica rivela la totale acloridria (assenza di acido cloridrico), che è diagnostica per l'AP perché si verifica solo in presenza di tale lesione gastrica.
La supplementazione di vitamina B12 (cobalamina) è il trattamento di scelta. Inizialmente vengono praticate iniezioni settimanali finché il deficit viene corretto, seguite da iniezioni mensili per tutta la vita dell'individuo. L'efficacia della supplementazione di vitamina B12 è dimostrata da un'aumentata conta reticolocitaria. Nell'arco di 5-6 settimane l'emocromo torna normale L'AP non va incontro a guarigione e pertanto il trattamento dura per tutta la vita. Il giudizio della comunità scientifica e la pratica clinica hanno stabilito che le preparazioni orali risultavano inefficaci a causa dell'assenza di FI; tuttavia, recenti esperienze hanno dimostrato che dosi più elevate di vitamina B12 somministrate per os possono essere assorbite attraverso l'intestino tenue e apportare benefici clinici. L'AP non trattata è fatale, solitamente per insufficienza cardiaca. La morte sopraggiunge dopo un alternarsi di remissioni ed esacerbazioni nell'arco di 1-3 anni. A partire dal 1926, quando è iniziata la terapia di supplementazione, la mortalità si è ridotta significativamente. Oggi la morte per AP è rara e le eventuali ricadute sono solitamente dovute a mancata aderenza al trattamento.

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