Le anemie macrocitiche (megaloblastiche) sono caratterizzate da cellule staminali insolitamente grandi (megaloblasti) nel midollo che maturano in eritrociti con dimensioni, spessore e volume insolitamente grandi (macrociti). Il contenuto di emoglobina è normale (anemia normocromica).
Queste anemie sono il risultato di una difettosa sintesi del DNA da parte degli eritrociti, comunemente causata da un deficit di vitamina B12 (cobalamina) o di folata (acido folico), coenzimi richiesti per la maturazione nucleare e la sintesi di DNA Questi eritrociti difettosi muoiono prematuramente, cosicché si riduce il loro numero in circolo, causando l'anemia. La morte prematura degli eritrociti danneggiati, apoptosi, è un comune meccanismo di perdita cellulare in individui con anemie dovute a deficit di ferro, infezioni (per es., malaria, micoplasma), malattie croniche (per es., diabete, malattie renali), malattie genetiche (per es., beta-talassemia, deficit di glucosio-6-fostato-deidrogenasi [Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase, G6PD], condizione di portatore di anemia falciforme) e sindrome mielodisplastica.
Il processo è simile a quello della rimozione degli eritrociti vecchi o senescenti, ma avviene prematuramente poiché l'eritrocita è danneggiato. Gli eritrociti danneggiati vanno incontro a restringimento cellulare, cambiamenti della membrana (vescicolazione) e riarrangiamento della distribuzione dei fosfolipidi della membrana plasmatica con rilascio di fosfatidilserina (PhosphatidylSerine, PS). I macrofagi hanno recettori che riconoscono la fosfatidilserina di superficie e rimuovono gli eritrociti danneggiati dalla circolazione. Il periodo di vita degli eritrociti può essere ridotto fino al 50%.
Nelle anemie megaloblastiche la difettosa sintesi di DNA fa sì che la crescita e lo sviluppo dei globuli rossi procedano a velocità diverse. La sintesi del DNA e la divisione cellulare sono bloccate o ritardate. Tuttavia, la replicazione dell'acido ribonucleico (RiboNucleic Acid, RNA) e la sintesi proteica (emoglobina) procedono regolarmente. Lo sviluppo asincrono porta a una sovrapproduzione di emoglobina durante la prolungata divisione cellulare, creando un eritrocita più grande della norma : -un nucleo sproporzionatamente piccolo. Con ogni divisioni; cellulare, la sproporzione tra RNA e DNA diventa più evidente. I precursori immaturi degli eritrociti megaloblastici hanno una probabilità maggiore di morire durante la maturazione rispetto ai precursori normoblastici. Inoltre, vi è un aumento di Galattico deidrogenasi, che riflette la distruzione cellulare, e della bilirubina indiretta, derivata dalla distruzione dell'eme. Entrambe queste sostanze, che possono essere misurate nel sangue costituiscono l'evidenza biochimica dell'eritropoiesi inefficace. La difettosa sintesi di DNA può anche portare a un significativo ingrandimento dei precursori dei neutrofili creando metamielociti giganti con tendenza ad avere più lobi nucleari della norma. Altre cellule in tutto il corpo possono presentare ingradimento e anomalie nucleari. Le più colpite sono le cellule di rivestimento dell'epitelio e quelle con elevato turnover.
L'anemia perniciosa (AP), il tipo più comune di anemia megaloblastica, è
causata da deficit di vitamina B12, che è spessi associato allo stadio finale
della gastrite cronica atrofica (congenita o autoimmune) di tipo A
. Per perniciosa si intende altamente dannosa o distruttiva
-memoria del fatto che questa condizione era un tempo fata.; Comunemente,
colpisce soggetti con più di 30 anni (l'età rr.e dia alla diagnosi è 60 anni),
di origine nordeuropea, principi mente scandinavi, inglesi e irlandesi, mentre è
meno comune in individui di origine greca o italiana. Recentemente, l'Ai stata
anche riscontrata in soggetti afro-americani e ispanici. Le femmine sono più a
rischio di sviluppare l'AP, con esordio più precoce nelle donne afro-americane.
FISIOPATOLOGIA. La principale anomalia nell'AP è l'assenzi del fattore
intrinseco (FI), un trasportatore richiesto per l'assorbimento della
vitamina B12 presente nella dieta, che è essenziale per la maturazione nucleare
e la sintesi del DNA negli eritrociti. Il FI è secreto dalle cellule parietali
gastriche e si lega alla vitamina B12 di origine alimentare nell'intestino
tenue. Il complesso vitamina B12-FI si lega ai recettori di superficie
nell'ileo ed è trasportato attraverso la mucosa intestinale. Il deficit di
secrezione di FI può essere congenito o, più spesso, dovuto a un processo
autoimmune diretto contro le cellule parietali gastriche. Il deficit congenito
di FI è un disturbo genetico a trasmissione autosomica recessiva.
La forma
autoimmune della malattia ha anch'essa una componente genetica, come la
maggior parte delle malattie autoimmuni. Sono stati identificati dei nuclei
rimiliari; dal 20 al 30% degli individui imparentati con persone con AP hanno
l'AP. Questi familiari, in particolare donne con parentela di primo grado,
mostrano anche una più elevata frequenza di autoanticorpi gastrici. L'AP è
spesso anche una componente della poliendocrinopatia autoimmune, che comprende
un gruppo di malattie autoimmuni degli organi endocrini (per es. tiroidite
cronica autoimmune [tiroidite di Hashimoto], diabete mellito di tipo 1, malattia
di Addison, ipoparatiroidismo rrimario, malattia di Graves e miastenia gravis)
che frequentemente si presentano come comorbilità. La tiroidite autoimmune e il
diabete di tipo 1, in particolare, sono associati all'AP. La maggior parte dei
casi di AP consegue a una gastrite autoimmune (gastrite cronica di tipo A) in
cui l'atrofia gastrica deriva dalla distruzione delle cellule parietali e
zimogeniche. Gli individui con AP solitamente hanno anticorpi diretti contro l'ATPasi
H+-K+ gastrica, che è la principale proteina della membrana delle cellule
parietali. Nei primi stadi della malattia e rellule infiammatorie, compresi i
linfociti CD4, infiltrano la sottomucosa gastrica e possono poi penetrare fino
alla lamina propria e causare degenerazione delle cellule parietali e
zimogeniche. Le cellule parietali e zimogeniche vengono distrutte e rimpiazzate
da cellule contenenti muco (metaplasia intestinale). L'atrofia della mucosa
gastrica, in cui le cellule parietali gastriche sono distrutte, porta a un
deficit di tutte le secrezioni alo stomaco, cioè acido cloridrico, pepsina e FI.
Esiste una correlazione diretta tra la gravità della lesione gastrica e il grado
di malassorbimento di vitamina B12. Inoltre, gli anticorpi diretti contro il FI
impediscono la formazione del complesso vitamina B12-FI. Quindi, l'AP è una
conseguenza della distruzione autoimmune delle cellule parietali, che riducono
la produzione di FI, e della presenza di anticorpi che neutralizzano la capacità
del rimanente FI di trasportare la vitamina B12. L'inizio del processo
autoimmune può essere dovuto a una precedente infezione da Helicobacter pylori.
Benché un'infezione attiva da H. pylori sia rara in individui con AP, più della
metà di questi soggetti possiede anticorpi circolanti contro questo
microrganismo, lasciando intuire una storia di infezione L'opinione corrente è
che in individui geneticamente predisposti gli antigeni espressi dall'H. pylori
mimano la ATPasi H+ delle cellule parietali, portando alla produzione di
anticorpi che si legano alle cellule parietali e le danneggiano.
Anche fattori ambientali, come l'eccessiva ingestione di alcool o tè caldo e il
fumo di sigaretta, possono contribuire alla gastrite cronica. La rimozione
parziale o totale dello stomaco (gastrectomia) causa deficit di FI. I farmaci
conosciuti come inibitori della pompa protonica sono usati per ridurre l'acidità
gastrica, ma possono anche ridurre l'assorbimento di cobalamina; tuttavia, non
si è certi che causino AP. Nonostante l'AP sia un disturbo benigno, gli
individui con gastrite cronica di tipo A sono anche a rischio di sviluppare sia
l'adenocarcinoma gastrico sia il carcinoide gastrico di tipo I. L'incidenza di
carcinoma in questi individui è compresa tra il 2 e il 3%.
L'AP si sviluppa lentamente (probabilmente in più di 20-30 anni); l'età media alla diagnosi è di 60 anni. A causa della lenta insorgenza dei sintomi, l'AP è solitamente grave nel momento in cui è richiesto il trattamento. I sintomi precoci sono spesso ignorati poiché sono aspecifici e vaghi e includono infezioni, sbalzi d'umore e disturbi gastrointestinali, cardiaci o renali. Quando il livello di emoglobina si riduce significativamente (7-8 g/dL), il soggetto presenta i classici sintomi dell'anemia: debolezza, affaticamento, parestesie ai piedi e alle dita, difficoltà a camminare, perdita di appetito, dolori addominali, perdita di peso e dolore alla lingua, che appare liscia e dura in seguito alla glossite atrofica.
La pelle può diventare "gialla
di cera vecchia" come risultato della combinazione di pallore e ittero.
Negli anziani possono essere presenti epatomegalia, possibile indice di
insufficienza cardiaca destra, e splenomegalia con milza non palpabile. Le
manifestazioni neurologiche sono il risultato della demielinizzazione dei nervi,
che può portare a morte neuronale. Possono essere coinvolte anche le colonne
laterali e posteriori del midollo spinale, provocando perdita del senso della
posizione e della vibrazione, atassia e spasticità. Queste complicanze
rappresentano un seria minaccia poiché non sono reversibili, nemmeno con il
trattamento'appropriato. Anche l'encefalo può essere coinvolto, con
manifestazione di disturbi affettivi, principalmente di tipo depressivo.
Un'aumentata prevalenza del deficit sierico di vitamina B12 è stata riportata in
individui affetti da malattia di Alzheimer.
La diagnosi di AP si basa su uno svariato numero di esami, che
includono esami del sangue e dell'aspirato midollare, studi sierologici e
biopsia gastrica, e sulle manifestazioni cliniche. Un buon test per l'AP è il
test di Schilling (non più disponibile in molti laboratori), che valuta
indirettamente l'assorbimento di vitamina B12 dopo somministrazione di B12
radioattiva, con successiva misurazione dell'escrezione nelle urine. Una bassa
escrezione urinaria è un segno di AP. Gli studi sierologici, tuttavia, hanno
rimpiazzato il test di Schilling per la diagnosi di AP. La misurazione
dell'acido metilmalonico e dei livelli di omocisteina, che sono elevati
precocemente nell'AP, è più sensibile. Anche la presenza di anticorpi
circolanti contro le cellule parietali e il fattore intrinseco è utile nella
diagnosi. La biopsia gastrica rivela la totale acloridria (assenza di
acido cloridrico), che è diagnostica per l'AP perché si verifica solo in
presenza di tale lesione gastrica.
La supplementazione di vitamina B12 (cobalamina) è il trattamento di
scelta. Inizialmente vengono praticate iniezioni settimanali finché il deficit
viene corretto, seguite da iniezioni mensili per tutta la vita dell'individuo.
L'efficacia della supplementazione di vitamina B12 è dimostrata da un'aumentata
conta reticolocitaria. Nell'arco di 5-6 settimane l'emocromo torna normale L'AP
non va incontro a guarigione e pertanto il trattamento dura per tutta la vita.
Il giudizio della comunità scientifica e la pratica clinica hanno stabilito che
le preparazioni orali risultavano inefficaci a causa dell'assenza di FI;
tuttavia, recenti esperienze hanno dimostrato che dosi più elevate di vitamina
B12 somministrate per os possono essere assorbite attraverso l'intestino tenue e
apportare benefici clinici. L'AP non trattata è fatale, solitamente per
insufficienza cardiaca. La morte sopraggiunge dopo un alternarsi di remissioni
ed esacerbazioni nell'arco di 1-3 anni. A partire dal 1926, quando è iniziata la
terapia di supplementazione, la mortalità si è ridotta significativamente. Oggi
la morte per AP è rara e le eventuali ricadute sono solitamente dovute a mancata
aderenza al trattamento.
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