Sindromi mielodisplastiche

Quando nel midollo osseo, per alterazione genetica,  avviene una proliferazione di un clone fra tutte le serie emopoietiche, la linea  megacariocitaria, la linea granulocitaria, la linea eritroide, significa che  ci troviamo di fronte ad una cellula staminale totipotente o multipotente,  ancora non orientata che sotto stimoli oncogenici si reduplica incessantemente, senza un fine.


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Essa va in contro a proliferazione attraverso la stimolazione del gene oncogeno implicato nella sua trasformazione; in questa evenienza è possibile avere delle patologie ematoncologiche che definiamo sindromi mieloproliferative; queste sindromi mieloproliferative possono avere un andamento acuto, subacute e cronico.

Per es. nel caso delle leucemie, facciamo riferimento a patologie ematoncologiche acute, viceversa se consideriamo delle cellule che proliferano con ridotta velocità, pensiamo a forme subacute fra cui facciamo rientrano anche le cosiddette "sindromi mielodislastiche". Le s. mielodisplastiche possono definirsi anche come forme pre-leucemiche: infatti alcune sindromi mielodisplastiche possono evolvere nell'arco di mesi o anni verso le leucemie; fra le cronich, inoltre, esistono delle s. mieloproliferative croniche philadelfia positive (LMC); tra le forme proliferative negative, consideriamo per es. la policitemia vera, la trombocitemia essenziale, e la mielofibrosi idiopatica detta anche  metaplasia mieloide, che si caratterizza  per un certo grado di emopoiesi extramidollare, cioè in organi al di fuori del midollo. Fra queste forme proliferative, possiamo sicuramente collegare  la sindrome mielodisplastica, che  può evolvere talora in leucemia acuta, cosi come anche le s. mieloproliferative croniche possono evolvere in leucemia acuta. Le caratteristiche della leucemie acuta, sia essa linfoide o mieloide, o megacariocitaria, è quella di una malattia acuta con una proliferazione incontrollata che non risponde agli stimoli dell'emopoiesi, la dove la capacità differenziativa delle cellule ematiche è perduta: la cellula non si differenzia, quindi non procede verso la maturazione, e, dunque, non svolge il ruolo per la quale è stata prodotta.

Se per es. il mieloblasto non matura, è chiaro che in periferia, quando viene eseguito un emocromo, avremo una condizione di neutropenia, a significare che la linea mieloide non si differenzia e non da origine ai granulociti neutrofili, col risultato appunto di una neutropenia. Le cellule ematopoietiche proliferano in maniera incontrollata con alterazione della normale emopoiesi, e quindi, per es. se non avviene la megacariocitopoiesi e la maturazione della linea eritroide, in periferia si avrà dunque anemia e riduzione delle piastrine. Se si ricerca la formula leucocitaria, avremo quella condizione che si definisce lo "hiatus leucemicus", cioè si avranno all'emocromo pochi granulociti. Lo hiatus  è un quadro patologico, caratteristico della leucemia acuta, caratterizzato dalla presenza nel sangue periferico di forme immature e forme completamente differenziate (mature) con la caratteristica assenza di forme cellulari intermedie (promielociti, mielociti, metamielociti). Infatti il mieloblasto si differenzia passando attraverso la fase di promielocita, mielocita, metamielocita, neutrofilo giovane a banda e granulocita maturo, cosi nell'emocromo del soggetto con LMA, avrò invece solo forme blastiche, senza elementi intermedi, segno  questo di una maturazione aberrante, cioè di un "buco" nella maturazione degli elementi che  si definisce appunto hiatus leucemico.

E veniamo ora alla definizione delle forme mielodisplastiche.

Nella s. mielodisplastica, il clone anomalo ha una proliferazione che non è controllata per come dovrebbe accadere, ma solo in parte: la caratteristica di queste forme è quella di avereun midollo ricco ed in periferia la carenza di forme mature che possono interessare la serie eritrocitaria, granulocitaria o megacariocitaria, realizzandosi, dunque, una maturazione anomala con mielopoiesi inefficace. Le s. mielodisplastiche possono colpire talora solo una serie, o due serie o tutte e tre serie. Se conivolgono tutte e tre le serie, in periferia avremo una condizione di pancitopenia: anemia, piastrinopenia e granulocitopenia. In verità il midollo prolifera ma in seno al midollo stesso le linee si distruggono per il fenomeno della mielopoiesi inefficace. Se voglio porre diagnosi differenziale spicciola con le forme leucemiche acute, avremo che la leucemia acuta si caratterizza rispetto alla forma mielodisplasica per un numero elevatissimo di blasti, fino all'80%, contro la sindromi mielodisplastiche dove i blasti sono solo una piccola percentuale, fino al 5%.

Definizione di sindromi mielodisplastiche

Le sindromi mielodisplastiche (chiamate anche mielodisplasie) sono malattie del sangue causate dal danneggiamento di una delle cellule staminali presenti all'interno del midollo osseo. Le cellule staminali danneggiate non riescono a produrre in periferia una quantità adeguata di cellule del sangue funzionali, e questo porta a una carenza di globuli rossi, globuli bianchi e/o piastrine. In una percentuale dei casi, le sindromi mielodisplastiche si trasformano in un tumore aggressivo chiamato leucemia mieloide acuta.
Ogni anno in Europa circa 1 persona ogni 12.500 abitanti viene colpita da una mielodisplasia. Ma la malattia colpisce soprattutto le persone anziane: sopra i 70 anni, si ammala ogni anno circa 1 persona ogni 3.000 abitanti.
Nelle sindromi mielodisplastiche, una delle cellule staminali del midollo osseo (appartenente al sottogruppo delle cellule staminali mieloidi) subisce delle modifiche al DNA, che la danneggiano. Sembra che l'esposizione a radiazioni e sostanze tossiche (come solventi, benzene, pesticidi, farmaci chemioterapici) può aumentare il rischio di sviluppare una sindrome mielodisplastica.Le cellule patologiche dei pazienti affetti da mielodisplasie contengono spesso delle mutazioni genetiche nel DNA, che possono interessare i cromosomi (cromosomi 5, 7 o 20 mancanti o danneggiati, presenza di un cromosoma 8 aggiuntivo) o porzioni di DNA più piccole, appunto i geni (SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1 o TP53). Alcune fra queste mutazioni contribuiscano alla trasformazione iniziale delle cellule staminali (TET2) o le facciano diventare più aggressive nel corso della malattia (ASXL1 e TP53). Tuttavia, il preciso meccanismo alla base delle sindromi mielodisplastiche è ancora in gran parte sconosciuto. Nella sindrome mielodisplastica con del (5q) isolata tutte le cellule anormali (patologiche) hanno un frammento del cromosoma 5 mancante, mentre gli altri cromosomi sono intatti.La cellula staminale danneggiata si moltiplica, producendo cellule con una struttura anormale (displastiche), che non riescono a completare la propria maturazione per diventare cellule del sangue: globuli rossi, globuli bianchi e/o piastrine.

Classificazione delle sindromi mielodisplastiche

Le varie sindromi mielodisplastiche si differenziano l'una dall'altra in base ai tipi di cellule del sangue interessati dalla malattia e alla presenza di cellule anormali (displastiche) o di cellule immature (blasti) nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti.
Nella citopenia refrattaria con displasia unilineare, la malattia interessa solo uno dei tipi di cellule del sangue:
- nell'anemia refrattaria c'è una carenza di globuli rossi nel sangue, mentre i globuli bianchi e le piastrine in genere sono presenti in quantità normali. Nel midollo osseo di questi pazienti, solo i progenitori dei globuli rossi (cioè le cellule che danno origine ai globuli rossi) sono displastici (cioè hanno un aspetto anormale); in alcuni pazienti, l'anemia refrattaria può essere accompagnata dalla presenza nel midollo osseo di progenitori dei globuli rossi anomali, chiamati sideroblasti ad anello, che contengono depositi di ferro (anemia refrattaria con sideroblasti ad anello).
- nella neutropenia refrattaria, sono i globuli bianchi a essere ridotti nel sangue; i progenitori dei globuli bianchi presenti nel midollo osseo sono displastici;
- la trombocitopenia refrattaria invece è caratterizzata da una riduzione delle piastrine nel sangue e dalla presenza di progenitori delle piastrine (megacariociti) displastici nel midollo osseo.

La maggior parte dei sintomi è conseguenza del deficit di produzione delle normali cellule del sangue.
I principali sintomi sono:
-riduzione dei globuli rossi ed emoglobina (anemia) in più dell’85% dei pazienti. I globuli rossi possono presentare alterazioni di forma e dimensioni, con un aumento frequente del volume medio;
-riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) in circa il 50% dei pazienti;
-aumento della proporzione dei monociti (può anche essere la sola anomalia presente);
-riduzione delle piastrine (piastrinopenia) in circa il 25% dei pazienti; in altri casi, invece, possibile aumento (piastrinosi).

DIAGNOSI

La maggior parte dei pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche si presentano con un'anemia (carenza di globuli rossi) o con una citopenia (carenza di diversi tipi di cellule del sangue). Prima di poter confermare una diagnosi di sindrome mielodisplastica, bisogna accertarsi che l'anemia o la citopenia non siano dovute ad altre cause, effettuando i seguenti esami:
- esami della funzionalità epatica e renale, esami che misurano gli indici di infiammazione ed elettroforesi delle proteine del sangue, che permettono di escludere un'anemia dovuta a infiammazione cronica o a un malfunzionamento dei reni o del fegato;
- dosaggio della vitamina B12 e dei folati, per escludere che l'anemia sia dovuta a una carenza di questi fattori;
- esami del metabolismo del ferro per escludere che l'anemia sia dovuta a una carenza di ferro; questi esami sono utili anche durante il trattamento, per identificare un eventuale accumulo di ferro causato dalle trasfusioni di sangue.

Altri esami diagnostici servono a caratterizzare le cellule presenti nel sangue e nel midollo osseo, e quindi a definire con esattezza da quale sindrome mielodisplastica è affetto il paziente:
- l'emocromocitometrico consente di quantificare i vari tipi di cellule presenti nel sangue;
- l'osservazione al microscopio delle cellule del sangue e del midollo osseo permette di identificare le cellule con alterazioni strutturali (displastiche), le cellule immature (blasti) e i sideroblasti ad anello;
- l'immunofenotipo permette di caratterizzare le proteine presenti nelle cellule patologiche;
- l'analisi dei cromosomi serve a individuare le alterazioni cromosomiche presenti nelle cellule patologiche, che influenzano in maniera determinante l'evoluzione della malattia;
- le analisi del DNA permettono di stabilire se tutte le cellule patologiche derivano da una sola cellula staminale danneggiata (clonalità);

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