Surrene

Le due ghiandole surrenali, poste al di sopra del polo superiore del rene, si presentano a forma di piramide e sono formate da due distinte unita' dal punto di vista sia morfologico sia funzionale: la corticale del surrene e, al suo interno, la midollare del surrene (catecolamine). Nella corticale si riconosconono tre) zone, che vanno dall'esterno verso l'interno: glomerulare, fascicolata e reticolare. La sottile zona esterna (glomerulare) e' caratterizzata da cellule piccole con andamento tortuoso fino a organizzarsi a forma di glomeruli; nella zona sottostante (fascicolata) le cellule, di dimensioni maggiori rispetto alle precedenti assumono aspetto abbastanza regolare: sono disposte a colonne lineari e con decorso perpendicolare rispetto alla capsula. Nella zona piu' interna le cellule si organizzano a cordoni e hanno la tipica disposizione a rete.

Caratteristiche biochimiche

Dal sangue refluo dalle ghiandole surrenali si isolano numerosi steroidi dei quali alcuni sono precursori degli ormoni propriamente detti.
Per quanto concerne la struttura chimica, si riconoscono fondamentalmente tre gruppi di ormoni:
- steroidi a 21 atomi di carbonio che hanno attivita' sul metabolismo glucidico (ormoni glicoattivi) e/o sul metabolismo dell'acqua e dei sali minerali (ormoni mineraloattivi);

- steroidi a 19 atomi di carbonio che presentano attivita' androgena;
- steroidi a 18 atomi di carbonio con attivita' estrogenica.

Del primo gruppo (21 atomi di carbonio) fanno parte: il cortisolo ed il corticosterone, principalmente glicoattivi, e l'aldosterone ed il desossicorticosterone ormoni mineraloattivi di cui il secondo ha un'attivita' pari al 3% rispetto al primo.
Fra gli ormoni del secondo gruppo (19 atomi di carbonio) si riconoscono: 11 deidroepiandrosterone, secreto per circa i tre quarti come solfato, il delta4-androstenedione, secreto oltre che dal surrene anche dalle gonadi, l'11-idrossi-delta4-androstenedione, secreto dal surrene, e il testosterone, secreto in quantita' modiche dal surrene e in grande quantita' dalle gonadi. Gli ormoni del terzo gruppo a (18 atomi di carbonio) sono rappresentati dagli estrogeni (17 beta-estradiolo ed estrone). Dal punto di vista fisiologico la quantita' di tali ormoni prodotta dalla corticale del surrene e' minima e quindi il loro effetto non e' significativo.
Questi ultimi due gruppi di ormoni sono anche denominati ormoni sessuali in. quanto esercitano la propria attivita' sulla funzione riproduttiva. La loro attivita' e' analoga a quella degli ormoni prodotti dalle gonadi (ovaio e testicolo)

Gli ormoni prodotti dal corticosurrene sono caratterizzati da una struttura chimica comune, che e' il nucleo del ciclopentanoperidrofenantrene, formato da quattro anelli, A, B, C e D, dove gli atomi di carbonio sono numerati. Tale nucleo e' comune al colesterolo, agli acidi biliari, alla vitamina D e agli steroidi testicolari e ovarici. Gli steroidi a 18 atomi di carbonio derivano dall'estrano per la presenza di un gruppo metilico (CH3 angolare nel carbonio 13 quello a 19 atomi di carbonio dall'androstano per la presenza di due gruppi metilici angolari in posizione 13 e in 10, e, infine, quelli a 21 atomi di carbonio da pregrano che, oltre ai due ruppi metilici in posizione 13 e 10 come l'androstano, ha un gruppo etilico (CH3-CH2) in posizione C17. Gli steroidi con 21 atomi di carbonio presentano un gruppo idrossilico (OH) in posizione C11, che ne condiziona la glicoattivita', la quale viene potenziata dalla presenza di un altro idrossile in posizione C17 (cortisolo). L'aldosterone e', invece, il principale ormone mineraloattivo per la presenza di un gruppo aldeidico in posizione C18 che ne esalta la mineraloattivita'.

Glicocorticoidi e mineralcorticoidi

Il precursore comune di tutti gli steroidi e' il colesterolo: in parte esso e' sintetizzato nelle cellule della corticale a partire dall'acetato ma la maggior parte deriva dalle lipoproteine a bassa densita' (low densitv lipoprotein, LDL) presenti in circolo che vengono captate per la presenza di recettori delle LDL sulla superficie della membrana cellulare.

BIOSINTESI, TRASPORTO E CATABOLISMO

Dopo la sua captazione, il colesterolo viene esterificato e conservato in depositi intracellulari; successivamente, e' convogliato ai mitocondri da una proteina trasportatrice degli steroli, dove e' convertito a pregnelolone, a opera della colesterolo desmolasi. Una parte viene deidrogenata nel reticolo endoplasmatico liscio con formazione di progesterone opera della 3 beta-idrossisteroide deidrogenasimentre una tra parte di pregnenolone e di progestertone viene idrossilata ad opera di uina 17 alfa) -idrossilasi, a 17 alfa-idrossipregnenolone nel reticolo endoplasmatico liscio. La formazione di cortisolo, che avviene in prevalenza nella zona fascicolata procede con l'intervento di altri puyenzimi, la beta21 idrossilasi e la la 11 beta idrossilasi, che trasformano il 17 a-idrossiprogesterone in 11-desossicortisolo e quindi in cortisolo. La biosintesi dell'aldosterone che avviene principalmente nella zona glomerulare, continua, par-tendo dal progesterone, "per intervento della 21 beta-idrossilasi e dell'aldosterone sintasi, che danno origine a 11-desossicorticosterone e aldosterone. L'aldosterone sintasi, infatti, ha la proprieta' di idrossilare in posizione 11 beta e di metilossidare in posizione 18. Nella zona reticolare, l'enzima 17,20 liasi catalizza la scissione del legame 17,20 e trasforma il 17 alfa-idrossipregnenolone in androstenedione.
La maggioranza degli enzimi impegnati nella  biosintesi degli ormoni surrenalici appartiene alla  superfamiglia del citocromo P450. Gli enzimi sono distribuiti tra mitocondri e reticolo endoplasmatico liscio, di modo che la sintesi degli ormoni richiede il loro trasferimento dai mitocondri al reticolo endoplasmatico secondo le reazioni codificate. Il cortisolo e il corticosterone, secreti nel sangue, sono legati in gran parte alla transcortina - una alfa2-globulina, anche denominata CBG (corticosteroid-binding-globulin, globulina legante i corticosteroidi), composta da 383 aminoacidi, la cui sintesi epatica e' incre-mentata dagli estrogeni - e nella restante parte (15%) all'albumina (forme fisiologicamente non attive). La quota attiva di cortisolo e' in forma libera e ha una concentrazione di circa 0,5 ug di-1, mentre la quota totale ammonta a circa 10-20 microgrammi dl-1.

EFFETTI BIOLOGICI DEGLI ORMONI CORTICOSURRENALICI

Gli effetti dei glicocorticoidi.

I glucocorticoidi, essendo liposolubili, diffondono nel citosol attraverso la membrana cellulare, e si legano a specifici Recettori dei glucocorticoidi (GR). Il legame con l'ormone determina l'attivazione e dunque un cambio di conformazione nel recettore, che viene traslocato all'interno del nucleo. Qui il complesso glucocorticoide-recettore dimerizza a seguito dell'interazione con altri complessi e si lega all'elemento di risposta per i glucocorticoidi (GRE), una specifica sequenza nucleotidica del promotore del gene di cui si regola l'espressione. Cosi' il dimero glucocorticoide-recettore agisce da fattore di trascrizione attivante, stimolando cosi' la trascrizione di determinati geni e la sintesi di specifiche proteine nel citoplasma. In particolare, agendo a livello nucleare, non attivano solo singoli geni, ma fanno partire un programma genico che serve a spegnere il processo infiammatorio.  Ancora tra le azioni avremo: aumento della glicemia mediante gluconeogenesi a livello epatico oppure lipolisi nelle cellule adipocitiche (controllo agli opposti, quando questa regolazione e' fuorviata da dosaggi troppo alti di glicocorticoidi si ha accumulo di grasso in particolari zone del corpo, collo, viso e zona sovra clavicolare, conferendo aspetto "bufalino" all'individuo); aumentano l'assorbimento di ioni sodio, mentre favorisco la fuoriuscita di ioni potassio e ioni idrogeno, provocando cosi' ritenzione idrica diffusa, tale azione si determina per effetto permissivo sul ANP (peptide natriuretico atriale). Queste funzioni sono tutte finalizzate a fornire pronta energia all'organismo in condizioni sfavorevoli. Tuttavia bisogna ricordare che una deplezione prolungata delle riserve energetiche puo' portare a sgradevoli effetti catabolici sul tessuto linfatico, connettivo, muscolare, adiposo, cutaneo ed osseo, che coincidono con gli effetti avversi di questa categoria farmacologica. Sebbene gli effetti collaterali non sia trascurabili, i farmaci glicorticoidi hanno un largo impiego grazie alla loro azione antinfiammatoria, piu' potente di quella esplicata dai FANS. L'attivita' antinfiammatoria si raggiunge grazie ad un sinergismo di effetti a diversi livelli: inibizione della fosfolipasi A2, anche quest'enzima e' coinvolto nelle primissime fasi della via dell'acido arachidonico, per cui una sua inibizione coincide con il blocco di entrambe le vie enzimatiche, quella delle ciclossigenasi e quella delle lipossigenasi; inibizione della trascrizione genica delle COX2;
Riduzione dell'attivita' di linfociti T e B e NK, con riduzione della produzione di anticorpi, citochine e fattori di crescita; Blocco del rilascio di importanti mediatori chimici pro-infiammatori, come l'istamina e la bradichinina. Le azioni nel loro complesso determinano la sindrome di Cushing.

Gli effetti dei mineralattivi, aldosterone.

Il segnale per la sintesi dell'aldosterone viene generato quando l'organismo richiede una maggiore pressione sanguigna, un maggior volume plasmatico e un aumento di ioni Na+ nel sangue. L'angiotensina II o l'angiotensina III, entrambi ormoni peptidici facenti parte del sistema renina-angiotensina si legano al recettore dell'angiotensina, che riconosce entrambe le molecole ed attiva all'interno della cellula la fosfolipasi C. Questa a sua volta scinde un fosfatidilinositolo-4,5-difosfato (PIP2) della membrana plasmatica nelle molecole inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L'IP3 si lega al proprio recettore sulla superficie del reticolo endoplasmatico liscio e ad alcune vescicole di deposito intracellulari, determinando la liberazione da questo di ioni Ca2+.
Nel frattempo lo stesso complesso recettore dell'angiotensina-angiotensina apre i canali del calcio facendo affluire Ca2+ dallo spazio extracellulare nel citoplasma. Il DAG e l'aumentata concentrazione di Ca2+ (normalmente molto bassa nel citoplasma) attivano la proteina chinasi C (PKC) che fosforila gli enzimi che costituiscono le tappe limitanti della sintesi di aldosterone. L'acetilcolina ha un effetto simile, ma si lega ai recettori muscarinici. La sintesi di aldosterone e' aumentata. L'aldosterone e' quindi secreto nello spazio extracellulare delle cellule della corteccia glomerulare e nei vasi sanguigni che lo trasportano sino alle cellule del tubulo distale del rene. L'aldosterone diffonde attraverso la membrana plasmatica, essendo un ormone steroideo, e si lega al recettore MRα nel citoplasma, cui segue una cascata di fosforilazioni e l'attivazione di fattori di trascrizione che aumentano la sintesi di proteine che a loro volta aumentano l'assorbimento di ioni Na+ e acqua dal filtrato, incentivando l'escrezione nel filtrato di K+. L'ormone antagonista dell'aldosterone e' il fattore natriuretico atriale (ANF) secreto dai cardiomiociti del cuore, esso infatti si lega al suo recettore e attiva la guanilato ciclasi, che converte GTP in cGMP, il quale inibisce la sintesi di aldosterone agendo sugli enzimi ed attiva la fosfodiesterasi che inibisce l'adenilato ciclasi. L'ANF viene secreto in risposta ad elevato volume plasmatico, ipokaliemia, ipernatriemia.

Midollare del surrene

Catecolamine

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